172440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztrán-sorba tartozó, a 11-es szénatomon helyettesített, új vegyületek és a belőlük készült gyógyászati készítmények előállítására
9 172440 10 dek vagy kloridok ugyancsak alkalmazhatók az észterezés során. A végtermék 3-as, és/vagy 17-es helyén és/vagy a 11-es helyettesítőben éter-csoportok lehetnek metiléter-csoport a 3-as helyzetben és a 11-es helyzetű szubsztituensben, továbbá tetrahidropiraniiéter-csoport a 17-es helyzetben. A hidroxil-csoport éterezését szokványos módszerekkel végezhetjük. Amennyiben a 11-es helyen hidroxil-csoport van, úgy az diazometánnal éterben vagy metilalkoholban, fluorobórsav vagy bórtrifluorid-éterát jelenlétében metoxi-csoporttá alakítható. Metoxi-csoport kialakítható oly módon is, hogy a hídroxil-csoportot tartalmazó vegyületet metiljodiddal reagáltatjuk ezüst-oxid vagy ezüstkarbonát jelenlétében vagy a vegyületet a metiljodidos reakció előtt dimetilszulfoxidban vagy tetrahidrofuránban nátriumhidriddel reagáltatjuk. A 176- -hidroxi-csoportot 17ß-(tetrahidro-piraniloxi)-csoporttá alakíthatjuk oly módon, hogy a 176-hidroxi-vegyületet dihidropiránnal hozzuk össze, megfelelő oldószerben, például tetrahidrofuránban, p-toluol-szolfonsav jelenlétében. Részleges éterezést, ami alatt azt értjük hogy például a 176-hidroxi-csoportot éterezzük, anélkül, hogy a 3-hidroxi-csoportot étereznénk, úgy végezünk, hogy a nem éterezendő csoportot átmenetileg, megfelelő eljárással megvédjük. így a 173-hidroxi-csoport átalakítása tetrahidro-piranil-oxi-csoporttá egy 3-hidroxi-A-aromás csoport jelenlétében oly módon végezhető, hogy a 3-hidroxil-csoportot benzoát formájában védjük, majd a 3-helyzetben levő benzoát-csoportot a 176-OH csoport éterezése után eltávolítjuk. A találmány szerint tehát úgy állítjuk elő az (I) általános képletű vegyületeket, hogy (a) valamely (IV) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése a fenti, Z jelentése etiléndioxi-csoport, az A gyűrű jelentése (lia) képletű csoport, kívánt esetben in situ előállított diboránnal reagáltatunk, majd a kapott terméket hidrogénperoxiddal 1 lö-hidroximetil-vegyületté oxidáljuk, vagy (b) valamely (V) általános képletű vegyületet, ahol R2, Z és A jelentése a fenti, egy CH3OCH2M általános képletű fémorganikus vegyülettel, ahol M jelentése lítiumatom vagy magnéziumhalogenid-csoport, reagáltatunk, a kapott 11-metoximetil-l 1- -hidroxi-szteroidot vízelvonószerrel dehidratáljuk, a kapott 11-metoximetil-A9*1 1 ^-vegyületet katalitikusán hidrogénezzük, majd az a) illetve b) eljárásváltozattal kapott, R, helyében hidroxil- illetve metoxi-csoportot, R4 helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletnek egyébként megfelelő olyan vegyületben, ahol R2 jelentése a fenti, és A jelentése (Ha) képletű csoport, de R3 etiléndioxi-csoportot jelent, a 17ű-etiléndioxi-csoportot savval hidrolizáljuk, majd kívánt esetben a 1 lß-hidroximetil-csoportot halogénezőszerrel 1 Ifi-halogénmetil-csoporttá alakítjuk, és/vagy egy 3-metoxi-csoportot tartalmazó A gyűrűs vegyületet alkálifémmel cseppfolyós ammónia vagy metilamin jelenlétében redukálunk, a kapott A^,s( 10)-3-enoléter-csoportot valamely erős sav híg oldatával hevítve 3-oxo-A4-vegyületté vagy gyenge savval szobahőmérsékleten kezelve 3-oxo-Ás(I0)-vegyületté alakítjuk, és/vagy a 3-oxo-csoportot 1—4 szénatomos alkánditiollal tioketállá alakítjuk és a tioketált alkálifémmel cseppfolyós ammónia jelenlétében redukálva a (III) általános képletben az R6 szubsztituenst két hidrogénatommá alakítjuk, és/vagy a 17-oxo-csoportot egy alkenilacetáttal kezeljük, a kapott A16-17-enolacilátot egy persavval oxidáljuk, a képződött 16a, 17a-epoxi-17ß-olt valamely bázissal 16a-hidroxi-l 7-onná hidrolizáljuk, és/vagy a 17-helyzetű szubsztituenst oxidálószerrel és/vagy alkilezőszerrel és/vagy redukálószerrel kezelve átalakítjuk, és/vagy a llß-szubsztituens hidroxil-csoportját ecetsavva! vagy valamely aktív származékával észterezzük, és/vagy a 17-hidroxil-csoportot valamely 1-10 szénatomos karbonsavval vagy aktív származékával észterezzük, és/vagy a 1 lß-szubsztituens hidroxil-csoportját és/vagy a 3-hidroxil-csoportot egy metilezőszerrel éterezzük, és/vagy a 17-hidroxil-csoportot dihidropiránnal éterezzük. A találmány szerinti vegyületek ismert segédanyagokkal és kívánt esetben más hatóanyagokkal elegyíthetek, és belőlük oldatok, szuszpenziók, emulziók vagy szilárd gyógyászati termékek, mint tabletták, pirulák és bevonattal ellátott tabletták készíthetők. A készítmények orálisan vagy peranterálisan alkalmazhatók. A találmányt az alábbi példákkal mutatjuk be. 1. példa a) 10 g 3-hidroxi-l 1-metilén-A1,3,5<l 0)-ösztratrién-17-on-metilétert, 100 ml metilénkloridot, 200 ml etilén-glikolt, 30 ml ortonhangyasav-trietilésztert és 0,3 g p-toluol-szolfonsavat visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat melegítjük. A keveréket ezután extraháljuk és 12,3 g 3-hidroxi-ll-metilén-A1 ’3,5< 1 °l-ösztratricn-17-on-3-metiléter-17-etilénketált nyerünk. b) 12,3 g 3-hidroxi-l 1-metilén-A1,3,5(10,-ösztratrién-17-on-3-metiléter-17-etilénketál 390 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénatmoszférában 10 ml 0,9 mólos tetrahidrofuránban oldott diboránt adunk, majd az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az elegyhez 260 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatot, majd 63 ml 30%-os hidrogénhiperoxidot adunk. Ezután a reakciókeveréket újabb 1,5 óráig 0C°-on, majd további 16 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeveréket jeges vízbe öntjük, majd extraháljuk és dietiléterből kristályosítjuk. Ily módon 9,1 g 3-hidroxi-l lß-hidroximetil-A1,3,S(10)-ösztratrién-17-on-3-metiléter-17-etilénketált különítünk el. Op.: 153— 154 C°- [a]D : + 123° (kloroform). c) 1,7 g 3-hidroxi-l lß-hidroximetil-A1’3’5^10)-ösztratrién-17-on-3-metiléter-l 7-etilénketált 34 ml acetonban 2 óra hosszat 0,2 ml koncentrált sósavval szobahőmérsékleten keverünk. Miután az elegyet vízbe öntöttük, a keletkezett kristályokat leszűrjük és metilénklorid-dietiléterelegyből átkristályosítjuk. Ily módon 1,3 g 3-hidroxi-l lß-hidroximetil-A1,3,s(1 °*-ösztratrién-17-on-3-metilétert nyerünk. Olvadáspont: 190-192 C°. 5 10 S3 ?.ü 30 3 3 40-15 50 55 60 65 5
