172440. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az ösztrán-sorba tartozó, a 11-es szénatomon helyettesített, új vegyületek és a belőlük készült gyógyászati készítmények előállítására
11 172440 12 2. példa a) 7,8 ml dimetil-szulfoxidhoz 3,3 g nátriumhidridet adunk, ezután a reakciókeveréket 1 órán át nitrogénatmoszférában 60—70C°-on melegítjük. A keverékhez 1,6 g, az l.b. példa szerint előállított 3 - hidroxi-11 ß-hidroximetil-A1 ’3 ’5 ( 10 ^ösztratrién-17- -on-3-metiléter-17-etilénketált adunk, majd a keve réket 1 órán keresztül 60-70 C°-on keverjük. Miután a reakciókeveréket 20 C°-ra lehűtöttük, lassan 16 ml metiljodidot adunk hozzá, majd az elegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A továbbiakban az anyagot vízbe öntjük, a kivált kristályokat leszűrjük és ily módon 1,6 g 3-hidroxi-l lß-metoximetil-A1>3 * * *>s(10).ösztratrién-17-on-3-metiléter-17-etilénketált kapunk. b) Az l.c. példában leírtak szerint a 2. a. példa szerint nyert ketálból 1,4 g 3-hidroxi-l lß-metoximetil-A1 >3.4 5 (1 ° i-ösztratrién-17-on-3-metilétert állíthatunk elő. Olvadáspont: 171-172 C° és [“]D = +220° (kloroform). 3. példa 1,9 magnéziumforgácsból és 6,6 ml metoximetil-klorídbój 30 ml tetrahidrofuránban -20 C°-on metoximetil-magnézium-klorid-oldatot állítunk elő. Ehhez 20 ml tetrahidrofuránban oldott 2 g 3-hidroxi-A1,3’5^10 ^-ösztratrién-11,17-dion-3-metiléter-17- -etilénketált adunk ugyanezen a hőmérsékleten. A reakciókeveréket 8 óra hosszat -20 C°-on keverjük, majd a reakciót amnróniumklorid hozzáadásával megállítjuk. További vizes hígítás és extrakció után a nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk. Ezen a módon 1,1 g 3,1 lß-dihidroxi-11 a-metoximetil- A1 >3 ,s (10 ^-ösztratrién-17-on-3-metiléter-17-etilénketált nyerünk, amit 10 ml piridinben oldunk és tionilkloriddal szobahőmérsékleten 30 percig kezelünk. A reakcióelegyet metilén-kloriddal extraháljuk, hígított sósavval mossuk, míg savanyú lesz és ezt követően 30 percig a híg sósavval keverjük, majd közömbös kémhatásúra mossuk. A maradékot 70 ml metanolban oldjuk és 0,3 g Pd/C (10%) katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A nyers izomer-keveréket szilikagéloszlopon elkülönítve és kristályosítva 0,3 g 3-hidroxi-l lű-metoxi-metil-A1,3,5*10)-ösztratrién-17-on-3-metilétert kapunk. Op.: 170-172 C°. 4. példa A 2. a. példa szerinti eljárással nyert 3-hidroxi-11 ű~ metoximet il-A1 >3 ■5 (1 01 -ösztratrién-17-on-3-metiléter-17-ketálból 1 g-ot 15 ml trietilén-glikolban oldott 1,5 g káliumhidroxiddál elegyítünk. A keveréket' 5 óra hosszat 200-210 C°-on nitrogénatmoszférában melgítjük. Az elegyet extraháljuk, majd az oldatot bepároljuk. Az így nyert terméket 20 ml acetonban feloldjuk és szobahőmérsékleten 3 órán keresztül 0,1 ml koncentrált sósavval kezeljük. Vizes hígítás, extrakció és kristályosítás után tiszta 3-hidroxi-11 ß-metoximetil-A1,3,5(10) -ösztratrién-17-ont kapunk. A kapott terméket metanolban NaBH4-del redukálva 1 lß-metoximetil-A1’3,5^1o)-ösztratrién-3,176-diolt kapunk. Op: 228-229 C° [a]D°=+172° (kloroform). A 3-helyzetű hidroxi-csoport megvédése után (benzoát formájában a 17ß-hidroxi-cső portot éterezzük, majd a 3-benzoát-csoportot hidroxil csoporttá hidrolizáljuk. Ily módon állítjuk elő a 17ß-tetrahidropiranil étert. Op: 170-175 0°, [a&°=+115° (diklórmetán). 5. példa 4,6 g tercier-kálium-butoxidból és acetilénből nyert kálium-acetilidet 40 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 0 C°-on 1,3 g 3-hidroxi-11 ß-hidroximetil-A1,3,5(10^-ösztratrién-17-on-3-metilétert adunk, majd a reakcióelegyet 4 órán keresztül ezen a hőfokon keverjük. Ezt követően az elegyet extraháljuk, szilikagélén kromatografáljuk és végül az anyagot metilénklorid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 1,1 g 1 lß-bidroximetil-l7a-etinil-A1,3’s^10l-ösztratrién-3,17(3-diol-3-metilétert kapunk (1 molekula kristályosán kötött metanollal). Op. (100—) 151 -152 C°. [a]D:+89° (kloroform). Analóg módon állíthatók elő a megfelelő 17-oxo-termékekből az alábbi vegyületek: 11 ß-metoximetil-17a-etinil-A1 ,3'5^ 0>-ösztratrién-3,17ű-diol-3-metiléter, Op: 108-110 0° és fa]D°:+88° (kloroformban). 11 ß-metoximetil-17a-etinil-A' ,3's(10)-ösztratrién-3,17ß-diol, Op.: 207-209 C° és [a]0O:+85° (kloroformban). b). 3,5 g kálium-tercier-butoxidból és acetilénből készített kálium-acetilidnek 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 C°-on 0,9 g 3-hidroxi-11 ß-hidroximetil-A1,3’5(10)-ösztratrién-3-metiléter-17-ont adunk, majd a reakcióelegyet 4 órán keresztül 0—5 C°-on keverjük. Ezután az elegyhez 0,3 ml ecetsavanhidridet adunk és 1 óra hosszat tovább keverjük. A reakcióelegy feldolgozása után 0,6 g 1 1 ß-hidroximetil-Ha-etind-A1,3,5 (10)-ösztratrién-3,176-diol-3-metiléter-17ű-acetátot nyerünk, amely olajos anyag, [a]D°= +56° (kloroform). 6. példa a) 35 g 3-hidroxi-1 lß-hidroximetil,3,s(io) .ösztratrién-17-on-3-metiléter-17-etilénketál, 600 ml tetrahidrofurán, 115 ml dihidropirán és 1,8 g p-toluol-szulfonsav elegyét 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az így nyert anyagot metilénkloriddal extraháljuk. 44 g 3-hidroxi-l 1 ß-tetrahidropiraniloximetil-A1 *3,5 ( i ® )-ösztratrién-17-on-3-metiléter-17-etilénketált kapunk olajos termék formájában. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
