172300. lajstromszámú szabadalom • Eljárás etilén-származékok előállítására
5 172300 6 kapszula, steril injekciós folyadék, így ampulla, továbbá vizes vagy nem-vizes folyadékszuszpenzió alakjában készíthető el. A gyógyszerészeti készítmények hagyományos módszerekkel állíthatók elő, amelyek során a hatóanyagokat szükség szerint keveréssel, granulálással és sajtolással a kívánt készítménnyé alakítjuk. A hatóanyagnak hatásos mennyiségben kell jelen lennie a készítményekben ahhoz, hogy gátolja a hisztaminaktivitást. A készítmény mind orálisan, mind pedig parenterálisan beadható. Minden egyes adagolási egység előnyösen körülbelül 50—250 mg, legelőnyösebben 100—200 mg hatóanyagot tartalmaz. A hatóanyag előnyösen egyenlő adagokban naponta egy, kettő vagy három alkalommal adható be. A napi adag előnyösen körülbelül 150 mg-tól körülbelül 750 mg-ig, legelőnyösebben körülbelül 300 mg-tól 600 mg-ig terjed. A készítmény bizonyos esetekben más gyógyászatilag hatásos vegyületeket is tartalmazhat. A készítményt előnyösen a kívánt beadásra alkalmas adagolási egységként, így tabletta, kapszula, injekciós oldat vagy helyi hsaználatra krém alakjában állítjuk elő. A találmányt a következőkben példákon is bemutatjuk. 1. példa 1,1 -Diciano-2-metilamino-2-[2-(4-metil-5-imidazolilmetiltio)-etilamino]-etilén (a) módszer (i) 9,6 g Nátriumhidridet 50%-os olajos diszperzió alakjában adagonként hozzáadunk 13,21 g malonnitril 150 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatához. Az elegyet 10 percig 0 C°-on keverjük és utána cseppenként hozzáadjuk 14,62 g metilizotiocianát dimetilformamiddal készült oldatát, miközben a reakcióhőmérsékletet 40 C°-on tartjuk. A sötétvörös színű oldatot 45 percig keverjük és utána hozzáadjuk 28,4 g metiljodid 25 ml dimetilformamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet 20 percig erőteljesen keverjük és utána 500 ml tört jégre öntjük. A kapott 26 g mennyiségű nyersterméket, amelynek az olvadáspontja 115 C°, szűréssel elkülönítjük, ezt a terméket 600 ml 3 : 1 arányú etanoléter-elegyben felvesszük, majd az oldatot szűrjük és lehűtjük. Ily módon l,l-diciano-2-metiltio-2-metiIamino-etilént kapunk, amely 119—120 C°-on olvad. Vízből való további átkristályosítás után a termék 120—121 C’en olvad. Elemzés C6H7N3S képletre Talált: C46.7; H 4,6; N27.1; S 20,8%; Számított: C 47,0; H 4,4; N 27,4; S 20,9% (ii) 1,71 g 4-Metil-5-[(2-aminoetil)-tiometil]-imidazol 30 ml száraz acetonitrillel készített szuszpenziójához hozzáadunk 1,53 g l,l-diciano-2-metiltio-2-metilaminoetilént. Az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keveijük és a keletkező nyersterméket összegyűjtjük, majd forró vízből átkristályosítjuk. Ily módon 1,1-diciano-2-metilamino-2-[2-(4-metil-5-imidazolilmetiltio)-etilamlnoj-etilént kapunk, amelynek az olvadáspontja 133—135 C°. Elemzés C]2H16N6S képletre Talált: C 52,4; H 5,8; N 30,5; S 11,6%; Számított: C 52,2; H 5,8; N 30,4; S 11,6%. (b) módszer 2,27 g l,l-Diciano-2-etoxi-2-metilaminoetilén és 2,57 g 4-metil-5-[(2-aminoetil)-tiometil]-imidazol 25 ml acetonitrillel készített elegyét szobahőmérsékleten 23 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazra pároljuk és a maradékként kapott olajos anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként acetont használunk. Az oldószer eltávolítása után l,l-diciano-2-metilamino-2-[2-(4-metil-5-imidazolilmetiltio)-etilamino]-etilént kapunk, amely 131—133 C°-on olvad. 2. példa l-Nitro-2-metilamino-2-[(4-metil-5-imidazolilmetil-tio)-etilamino]-etilén 1,71 g 4-Metil-5-[(2-aminoetil)-tiometil]-imidazol 30 ml terc-butanollal készített oldatát lassú ütemben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 1,66 g l-nitro-2,2-bisz-metiltioetilén 20 ml acetonitrillel készített oldatához. Az oldatot ezután visszafolyatás közben 3 óra hosszat forraljuk, szárazra pároljuk és szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, az eluálást először 250 ml vízmentes éterrel, majd ezt követően 500 ml acetonnal végezzük. Az acetonos eluátumot kis térfogatra betöményítjük és ily módon l-nitro-2-metiltio-2-[2-(4-metil-5-imidazolil-metiltio)-etilaminoj-etilént kapunk. A kapott termék 1,58 g és olvadáspontja 151—153 C°. Amennyiben ezt a vegyületet acetonitrilből átkristályosítjuk az olvadáspontja 152— 153 C° lesz. Elemzés C10Hi6N4O2S2 képletre Talált: C 41,4; H 5,3; N 19,4; S 21,8%; Számított: C 41,7; H 5,6; N 19,4; S 22,2%. (ii) 0,67 g l-Nitro-2-metiltio-2-[2-(4-metil-5-imidazolilmetiltio)-etilamino]-etilén és 4 ml 33%-os etanolos metilamin elegyét zárt csőben 70—80 C°-on egy óra hoszszat melegítjük. A reakcióelegyet ezután betöményítjük és a tömény elegyet szilikagél-oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. Eluálószerként acetont használunk. Ily módon 0,39 g l-nitro-2-metilamino-2-[2-(4-metil-5-imidazolilmetiltio)-etilamino]-etilént kapunk, amely acetonitrilből való átkristályosítás után 141—143 C°-on olvad. Izopropanolból történt átkristályosítás után a termék olvadáspontja 148—151 C°. Elemzés C10H17N5O2S képletre Talált: C44.5; H 6,6; N 25,9; S 11,4%; Számított: C 44,3; H6,3; N 25,8; S 11,8%. 3. példa l-Nitro-2-metilamino-2-[2-(2-piridilmetiltio)-etilamino]-etilén (i) 5,0 g 2-[(2-Aminoetil)-tiometil]-piridin és 5,28 g l-nitro-2,2-bisz-metiltioetilén etanollal készített oldatát 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot ezután betöményítjük és kromatográfiásan tisztítjuk szilikagél-oszlopon. Az eluálást 1: 5 arányú izopropil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
