172290. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 7H-indolizino (5,6,7-ij)izokinolin előállítására
3 172290 4 ammónium-sóját in situ állítjuk elő tetraetilammónium-hidroxid és az V általános képletű oxim reakciójával szerves oldószerben, például alkoholban, amilyen a metanol vagy etanol vagy víz és alkohol elegyében. A VI általános képletű reakcióképes észter és az V általános képletű oxim tetraetilammónium-sójának kondenzációját szerves oldószerben, például alkoholban, amilyen az etanol vagy metanol, észterben, amilyen az etilacetát, vagy amidban, amilyen a dimetilformamid, és adott esetben víz jelenlétében 0 és 30 C° között végezzük. d) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R a fenti jelentésű, Rj (1—7 szénatomos alkoxij-karbonil- vagy karbamoil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy (1—4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenilalkil-csoportot jelent, egy I általános képletű vegyületet — ebben a képletben R] karboxil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy karboxil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenilalkil-csoportot jelent —, azaz egy VII általános képletű vegyületet — ebben a képletben R a fenti jelentésű, és R2 karboxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy karboxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenilalkil-csoportot jelent — a karboxil-csoport alkoxi-karbonil- vagy karbamoil-csoporttá történő átalakítására alkalmas módszerrel reagáltatjuk anélkül, hogy a molekula egyéb részei károsodnának. A karboxil-csoport alkoxi-karbonil-csoporttá történő átalakítására alkalmas egy alkilhalogenid reagáltatása a sav alkáli- vagy ammóniumsójával. A metilészter előállítására a savat diazometánnal is reagáltathatjuk. A karb'oxil-csoport karbamoil-csoporttá történő átalakítására előnyös a savat ammóniával szerves oldószerben, például dimetilformamidban kondenzálószer, például N,N'-karbonildiimidazol jelenlétében reagáltatni. e) Olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R a fenti jelentésű, R, karboxil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy karboxil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenilalkil-csoportot jelent, egy I általános képletű vegyületet, amelynek képletében R a fenti jelentésű, R, 1—7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenilalkil-csoportot jelent, azaz egy VIII általános képletű vegyületet — ebben a képletben R a fenti jelentésű, és R3 (1—7 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy (1—4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó fenilalkil-csoportot jelent — elszappanosítunk. Az elszappanosítási általában lúgos közegben nátrium- vagy káliumkarbonát jelenlétében 0 és 30 C° között végezzük. A III általános képletű 7 H-indolizino[5,6,7-ij]izokinolin-7-ont úgy állíthatjuk elő, hogy egy IX általános képletű imint — ebben a képletben R a fenti jelentésű — lúgosán hidrolizálunk. A reakciót általában szerves oldószerben nátriumhidroxid jelenlétében történő forralással hajthatjuk végre. A IX általános képletű imint például egy X általános képletű izokinolin-származék — ebben a képletben R a fenti jelentésű — ciklizálásával állíthatjuk elő. A reakciót általában szerves oldószerben vagy szerves oldószer-elegyben erős ásványi sav, például sósav jelenlétében 0 C° körüli hőmérsékleten végezhetjük. A X általános képletű izokinolin-származékot egy XI általános képletű vegyületből — ebben a képletben R a fenti jelentésű — állíthatjuk elő. A reakciót általában a XI általános képletű vegyület szerves oldószerben, például dimetilformamidban alkálihidrid jelenlétében 20 C° körüli hőmérsékleten történő keverésével végezhetjük. A XI általános képletű dihidroizokinolin-származékot alkálicianid és p-toluolszulfonilklorid és egy XII általános képletű izokinolin-származék — ebben a képletben R a fenti jelentésű — reakciójával állíthatjuk elő. A reakciót általában vizes szerves oldószerben, például víz és metilénklorid elegyében 0 C° körül végezhetjük. A XII általános képletű izokinolin-származék előállítására egy XIII általános képletű tetrahidrofurán-származékot — ebben a képletben R4 metil- vagy etilcsoportot jelent — egy XIV általános képletű 8-amino-izokinolin-származékkal — ebben a képletben R a fenti jelentésű — reagáltatunk. A reakciót általában szerves oldószerben, például ecetsavban, a reakciókeverék forráspontján végezzük. A XIV általános képletű izokinolin Y. Ahmad és D. J. Hey [J. Chem. Soc. 3882 (1961)] vagy R. Manske és M. Kulka [Can. J. Research, 27 B, 169 (1949)] módszerével állítható elő. A találmány szerint előállított új vegyületeket kívánt esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rj karboxil-csoporttal szubsztituált alkilcsoportot vagy karboxil-csoporttal szubsztituált alkilcsoportot tartalmazó fenilalkil-csoportot jelent, átalakíthatjuk ismert módszerekkel fémsóikká vagy nitrogéntartalmú bázisokkal addíciós sóikká. A sókat egy alkáli- vagy földalkáli bázis vagy ammónia vagy amin és az I általános képletű vegyület reakciójával alkalmas oldószerben, például alkoholban, éterben, ketonban vagy vízben állíthatjuk elő, és a képződött sót adott esetben az oldat bepárlása után leválasztjuk és szűréssel vagy dekantálással elkülönítjük. A találmány szerint előállított új szubsztituált 7H-indolizino[5,6,7-ij]izokinolinoknak és létező sóiknak értékes kemoterápiás tulajdonságaik vannak. Különösen hatásosak schistosomiasis ellen, féregűző- és mikrobaellenes szerként. Schistosoma mansonival fertőzött egereken hatásosnak bizonyultak 250—1000 mg/kg perorális napi adagban, és 125—250 mg/kg szubkután napi adagban. Schistosoma mansonival fertőzött majmokon [Macaca mulatta (var. rhésus)] a vegyületek már 30—80 mg/kg perorális adagban hatásosak. A féregűző hatás elsősorban galandférgek és fonálférgek ellen mutatkozik. A találmány szerinti vegyületek in vitro vizsgálatokban hatásosnak mutatkoztak Gram-pozitív baktériumok ellen 10—100 [xg/ml koncentrációban. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
