172286. lajstromszámú szabadalom • Eljárás t-butiloxikarbonil-aminosavak előállítására
5 172286 6 éterrel eldörzsölve kristályosítjuk, szűrjük, 300 ml petroléterrel mossuk, szárítjuk. Termelés 157 g (83%). Etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítva 142 g (75%). 2. példa BOC-L-Leucin. H20 : 131 g (1 mól) L-leucint oldunk forró vízfürdőn kevertetve 70 g (1,25 mól) kálium-hidroxid, 20 ml deszt. víz és 400 ml dimetilszulfoxid elegyében. Kb. 80 °C belső hőmérsékleten teljesen éles oldatot kapunk. 90 °C belső hőmérsékleten egyszerre hozzáadunk 214 g (1,1 mól) t-butil-fenilkarbonátot és egy órán át forró vízfürdőn kevertetjük. Kb. 30—40 perc elteltével sűrű géles elegy lesz, melyet igen nehezen kever a keverő. Egy óra elteltével 400 ml vizet adunk az elegyhez és oldódás után 600 g darált jéggel lehűtjük. A hideg oldatot 1: 1 sósav-jég eleggyel pH 7,0-re savanyítjuk, majd 3 X 300 ml éterrel extraháljuk, utána még kb. 200 g darált jeges és 400 ml vizet adunk hozzá, és 10 C° alatt 1: 1 sósav— jég eleggyel pH 1,0-re savanyítjuk. A BOC-L-leucin monohidrát azonnal kristályosán kiválik. Kb. 10 perc kevertetés után szűrjük, 2X1 liter hideg vízzel mossuk. Az enyhén fenolszagú nyersterméket levegőn szárítjuk. A kb. 240 g-nyi nyersterméket (96%) tisztítás céljából 4 térfogat etanolban oldjuk, és keverés közben az etanol térfogatára számított kétszeres mennyiségű deszt. vizet csurgatunk hozzá. A tiszta BOC-L-leucin monohidrát lemezes kristályokban válik ki. Lehűtve hagyjuk állni 6—8 órát, majd szűrjük és szobahőfokon hideg légáramban szárítjuk. Termelés 190 g (76,3%). 3. példa BOC-L-Prolin : 100 ml vízben feloldunk 40 g (1 mól) nátriumhidroxidot, majd 115,13 g (1 mól) L-prolint adunk az oldathoz, és forró vízfürdőn kevertetjük a reakcióelegyet. A 80 °C belső hőmérséklet elérésekor 214 g (1,1 mól) t-butil-fenilkarbonátot adunk a reakcióelegyhez egy adagban, és tovább kevertetjük forró vízfürdőn. A belső hőfok kb. 10 perc alatt 105 °C-ra megy fel, majd lassan csökken, és 95 °C körül stabilizálódik. A reagens hozzáadásától számítva 40 percen át tartjuk forró vízfürdőn a reakcióelegyet, majd kb. 200 g jég beszórásával 20 °C-ra hűtjük vissza, és 3 X 300 ml éterrel extraháljuk. Az éteres fázist kidobjuk. A vizes fázist jéggel 5 C°-ig hűtjük, és 1 : 1 sósav—jég eleggyel pH 1,0-re savanyítjuk. A BOC-L-prolin kristályosán vagy gyorsan átdermedő olajként kiválik. Egy óra jegelés után szűrjük, és 2 X 1 liter hideg vízzel felszuszpendálva mossuk. A nyersterméket vákuumban foszfor-pentoxid felett megszárítjuk. Termelés 183 g (81%). Két térfogat (kb. 360 ml) etilacetátban oldjuk, 4 g Norit A-val derítjük, és forrón szűrjük. Lehűtés után keverés közben 6 térfogat (1080 ml) petrolétert adunk hozzá, mikor is az anyag kristályosán kiválik. Egy éjszakán át 5 °C alatti hőmérsékleten állni hagyjuk, majd szűrjük, petroléterrel mossuk, vákuumban szárítjuk. Termelés 162 g (72%). 4. példa BOC-O-benzil-L-szerin : 7,5 g (0,038 mól) O-benzil-L-szerint feloldunk 3,2 g (0,057 mól) kálium-hidroxid 50 ml abs. etanollal készült oldatában. Az éles oldathoz 25 ml benzolt adunk, és 50 °C-on vízsugárvákuumban szárazra pároljuk. Feloldjuk 25 ml abs. etanolban és 10 ml benzol hozzáadása után ismét szárazra pároljuk. A maradékhoz 20 ml dimetilszulfoxidot adunk, és 50 °C-os vízfürdőn oldjuk. A tiszta oldathoz 10 ml (0,048 mól) t-butil-fenilkarbonátot adunk, a kapott homogén elegyet egy éjszakán át 25—30 °C-on állni hagyjuk. Másnap 20 g jég és 20 ml deszt. víz elegyével hígítjuk, 1: 1 jeges sósavval pH 7,0-re savanyítjuk, majd 3 X 10 ml éterrel extraháljuk. A vizes fázist 10 °C alatt pH 1,0-re savanyítjuk 1: 1 jeges sósavval, majd 3 X 15 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 3 X 5 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, derítjük kevés Norit A-val, majd a szűrletet vákuumban 40 °C-on szárazra pároljuk. Termelés 12 g olaj. Petroléterrel kristályosítva 6,5 g (59%) kristályos BOC-O-benzil-L-szerint kapunk. Az egyéb BOC-aminosavakat is analóg módon állíthatjuk elő. Néhány további kísérlet eredményét a fontosabb reakciókörülmények feltüntetésével az alábbi táblázatban foglaltuk össze. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 BOC-arainosav Hőfok (C°) Reakcióidő (óra) Termelés (%) Bázis Oldószer DMSO ml/1 mól aminosav Alanin 100 í 83 KOH DMSO-víz 300 Aszparagin 100 í 56 KOH DMSO-víz 600 S-Bz-cisztein 25 96 73 KOH DMSO-víz 800 Glicin 100 1 85 KOH DMSO-víz 400 Glutamin* 80 2 53 KOH DMSO-víz 400 Izoleucin 90 2,5 50 KOH DMSO-víz 600 Leucin 100 1 96 KOH DMSO-víz 400 e-Z-Lizin* 100 1 72 KOH DMSO-víz 1000 Norvalin* 100 1 64 KOH DMSO-víz 400 Metionin* 100 1 76 KOH DMSO-víz 600 Fenilalanin 80 2 78 KOH DMSO-víz 800 Prolin 100 40 perc 81 NaOH víz — 3
