172273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-deutero-3-fluor-DL-alanin előállítására
5 172273 6 anyagként különösen előnyösen alkalmazhatunk fluorpiroszőlősav-lítiumsó-hidrátot, ez a vegyület ugyanis — az egyéb fluorpiroszőlősav-alkálifémsókkal ellentétben — vízben viszonylag nehezen oldható. További előnyt jelent, hogy a fluorpiroszőlősav-lítiumsó-hidrát tiszta állapotban és nagy hozammal állítható elő. A fluorpiroszőlősav-lítiumsó-hidrát új vegyület. Amennyiben a találmány szerinti eljárás (c) lépését körülbelül 10 C°-on végezzük, a kívánt végterméket jó hozammal és tiszta állapotban kapjuk. Ez annak tulajdonítható, hogy 10 C°-on a hidratált piroszőlősav-származék--------» hidratált iminvegyület reakció félideje körülbelül 5 óra, az imin-----► amin redukció viszont mindöszsze körülbelül 10 percet vesz igénybe, tehát az iminvegyület teljes mértékben a megfelelő aminvegyületté redukálható, még mielőtt az ammónia eltávolítása következtében visszaalakulhatna a kiindulási hidratált piroszőlősav-származékká. A redukció kívánt esetben szobahőmérsékleten vagy azt meghaladó hőmérsékleten, az ammónia-fölösleg eltávolítása nélkül is végrehajtható, ez az eljárásmód azonban kevésbé előnyös, mert kisebb hozamhoz vezet. A redukció katalizálása és a 2-deutero-3-fluor-DL-alanin hozamának növelése érdekében a reakcióelegyhez kívánt esetben sókat, például lítiumkloridot vagy nátriumkloridot adhatunk. A reduktív aminálás lezajlása után a reakcióelegyet a víz desztillációjának kezdetéig vákuumban bepároljuk, és így eltávolítjuk a jelenlevő ammóniát. Az ammónia eltávolítására azért van szükség, mert az ammónium-ionok jelenléte zavaróan hat a következő ioncserés tisztítási műveletekben. Ezután a lényegében ammóniamentes oldatot a redukcióban képződött 2-deutero-3- -fluor-DL-alanin-bórkomplex elbontása érdekében vizes ásványi savval, például vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk. Az esetlegesen jelenlevő színes szennyezőanyagokat aktív szenes derítéssel eltávolítjuk, majd a savas reakcióelegyet savval előmosott, erősen savas kationcserélő gyantával, például Dowex 50W—X4 vagy Dowex 50W— X-8 gyantával töltött oszlopon bocsátjuk át. (A Dowex 50W—X4 gyanta 20—50 mesh szemcseméretű, sztirol-divinilbenzol kopolimer alapú (divinilbenzol-tartalom: 4%), szulfonált, erősen savas kationcserélő gyanta. A Dowex 50W—X8 gyanta a fenti gyantától csak a divinilbenzol-tartalomban tér el; ez utóbbi gyanta mátrixa 8% divinilbenzolt tartalmaz.) Az ioncserés kezelés során a 2-deutero-3-fluor-DL-alanint az oszlop megköti, míg a melléktermékként képződött fluortejsav és a szennyező fémvegyületek az eluátumban jelennek meg. Ezután a gyantaoszlopot ionmentes vízzel mossuk, majd amikor az effluens már nem tartalmaz savat, a mosást híg vizes ammónium-hidroxid-oldattal folytatjuk. Az utóbbi lépésben az ammónium-ionok kiszorítják a 2-deutero-3-fluor-DL-alanint, így a kívánt termék az eluátumban jelenik meg. Az eluátumból vákuumbepárlással eltávolítjuk az ammóniát, majd az oldatot aktív szénnel derítjük, szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékként kapott terméket vizes alkanolból, előnyösen vizes izopropanolból átkristályosítjuk. Lényegében tiszta 2-deutero-3-fluor-DL-alanint kapunk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 1. példa Körülbelül 150 ml tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldathoz szobahőmérsékleten, keverés közben 18,35 g 3-fluor-piroszőlősav-Iítiumsó-hidrátot adunk. A kapott szuszpenziót körülbelül 35—37 C°-ra melegítjük (ekkor a szilárd anyag lényegében teljes mértékben feloldódik), és az oldatot körülbelül 90 percig ezen a hőmérsékleten tartjuk. A kapott, adott esetben sötét színű oldatot körülbelül 10 C°-ra hűtjük, és a hideg oldathoz 1,785 g nátrium-bórdeuteridot adunk. A kapott oldatot csökkentett nyomású térbe helyezzük, az elegyet keverjük, és az oldat felszíne alá — az ammónia-eltávolítás fokozása érdekében — gyors ütemben nitrogéngázt buborékoltatunk. Az oldatot körülbelül 1 órán át 10—13 C°on tartjuk, majd 1 óra alatt körülbelül 25 C°-ra melegítjük, végül körülbelül 1,5 órán át 28—33 C°-on tartjuk. Az oldatot a víz desztillációjának megindulásáig vákuumban, 35 C°-on bepároljuk, majd a kapott, lényegében ammóniamentes oldatot körülbelül 80 ml 2,5 n vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A savas oldathoz körülbelül 2,5 g aktív szenet (Darco KB) adunk, a szuszpenziót 15 percig keverjük, majd az aktív szenet kiszűrjük. A szűrletet lassú ütemben egy 850 ml, savval előmosott, erősen savas kationcserélő gyantát (Dowex 50W—X4) tartalmazó oszlopon bocsátjuk át. Az oszlopot az effluens savmentessé válásáig ionmentes vízzel mossuk (körülbelül 4 liter ionmentes vizet használunk fel), majd az oszlopot 0,5 n vizes ammónium-hidroxid-oldattal eluáljuk. Az eluátum pozitív ninhidrin-reakciót adó frakcióit egyesítjük és vákuumban, 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten körülbelül 400 ml végtérfogatra bepároljuk. A kapott ammóniamentes oldathoz 2,5 g aktív szenet (Darco KB) adunk, a szuszpenciót szobahőmérsékleten keverjük, majd az aktív szenet kiszűrjük. A szűrlethez ismét 1,5 g aktív szenet adunk, a szuszpenziót keverjük, majd az aktív szenet kiszűrjük. A szűrletet vákuumban, 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten szárazra pároljuk. Körülbelül 7,3 g nyers terméket kapunk. A kapott nyers terméket 33 ml 60 C°-os vízben oldjuk, az oldathoz 27 ml 60 C°-os izopropanolt adunk, a vizes-izopropanolos oldatot 2-duetero-3- -fluor-DL-alanin-kristályokkal oltjuk be, majd az elegyet lassú ütemben először szobahőmérsékletre, végül körülbelül 0 C°-ra hűtjük. A kristályszuszpenziót 1—2 órán át körülbelül 0 C°-on állni hagyjuk, majd a kristályokat kiszűrjük, 2 X5 ml 90%-os vizes izopropanollal, 2 X 5 ml izopropanollal, végül hexánnal mossuk, és vá5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
