172273. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-deutero-3-fluor-DL-alanin előállítására
7 172273 8 kuumban 50—60 C°-on szárítjuk. Körülbelül 5,6 g 2-deutero-3-fluor-DL-alanint kapunk. A terméket NMR-vizsgálattal és vékony réteg kromatográfiás vizsgálattal azonosítottuk. NMR-csúcsok (DCI/D2O) 5.06 (d, J = 46Hz) F—CH2— 7.35—7.65 (m) aromás m- és p-kötés 7.65—8.00 (m) aromás o-kötés Rf-érték (izopropanol :n-butanol :víz :ecetsav — 8:7:3:2; szilikagél G.) = 0,40 előhívószer: 1%-os ninhidrin etanolban. 2. példa 1,79 g (13 mmól) fluorpiroszőlősav-lítiumsó-hidrát és 19,5 ml 6,5 n vizes ammónium-hidroxid oldat elegyét 2 órán át 37 C°-on keverjük, majd az oldatot 25 C°-ra hűtjük, és az oldathoz 600 mg (13,8 mmól) lítiumkloridot és 231 mg (5,5 mmól) nátrium-bórdeuteridot adunk. A kapott oldatot 2 órán át 37 C°-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyből vákuumbepárlással eltávolítjuk az ammónia fölöslegét, a maradékot 10 ml 2,5 n vizes sósav-oldattal megsavanyítjuk, és az oldatot 0,2 g aktív szénnel (Darco KB) derítjük. A derített oldatot 100 ml erősen savas, hidrogén-formájú kationcserélő gyantával (Dowex 50W—X8) töltött oszlopon bocsátjuk át, az oszlopot 500 ml desztillált vízzel mossuk, majd a terméket 0,5 n vizes ammónium-hidroxid-oldattal leoldjuk. A pozitív ninhidrid-reakciót adó eluátumfrakciókat egyesítjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot körülbelül 3,6 ml 60 C°-os vízben oldjuk, és az oldathoz 2,3 ml izopropanolt adunk. A kapott kristályszuszpenziót 1 órán át 0—5 C°on állni hagyjuk, majd a fehér kristályokat kiszűrjük és vákuumban szárítjuk. 0,5 g lényegében tiszta 2-deutero-3-fluor-DL-alanint kapunk. Az 1. és 2. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált fluorpiroszőlősav-lítiumsóhidrátot a következőképpen állíthatjuk elő: 400 ml etiléter és 240 ml 5 n vizes sósav-oldat —15 —20 C°-os keverékéhez nitrogén-atmoszférában, erélyes keverés közben, egyenletes ütemben körülbelül 138 g nem darabos etoxalil-fluorecetsav-etilészter-nátriumsót adunk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete —15 C° és —20 C° közötti érték maradjon. A beadagolás után az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük, 240 ml vízzel hígítjuk, majd az étert atmoszferikus nyomáson lepároljuk. Amikor a vizes oldat hőmérséklete körülbelül 102—105 C°-ot ér el, a lepárlást leállítjuk, és a vizes oldatot körülbelül 4 órán át viszsafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, körülbelül 6 g aktív szénnel (Darco G—60) derítjük, az aktív szenet savval előmosott diatómaföldön (Supercel) kiszűrjük, és a szilárd anyagot minimális mennyiségű vízzel mossuk. A szűrletet körülbelül 0—5 C°-ra hűtjük, majd állandó pH-mérés 5 közben, szilárd lítiumhidroxid-hidrát beadagolásával pH = 6,0—6,5 értékre semlegesítjük (ehhez körülbelül 47 g litiumhidroxid-monohidrátra van szükség). A kapott szuszpenziót körülbelül 15 órán át körülbelül 0 C°-on állni hagyjuk. A szi- 10 Járd anyagot kiszűrjük, minimális mennyiségű hideg vízzel, majd 2 X 200 ml metanollal, végül 2 X 200 ml acetonnal mossuk, és levegőn szárítjuk. Termékként körülbelül 56 g fluorpiroszőlősav-lítiumsó-hidrátot kapunk. 15 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás 2-deutero-3-fluor-DL-alanin előállí- 20 tására, azzal jellemezve, hogy egy 3-fluor-piroszőlősav-alkálifémsót vagy -alkáliföldfémsót vagy e vegyületek hidrátját vizes ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük, a kapott 2-imino-3- -fluor-propionsavsó-hidrátot előnyösen katalizá- 25 tor jelenlétében egy alkálifém-bór-deuteriddel reagáltatjuk, majd a kapott elegyet savval kezeljük és a terméket izoláljuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy kiindulási 30 anyagként 3-fluor-piroszőlősav-lítiumsó-hidrátot alkalmazunk. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy alkálifém-bór-deuteridként nátrium-bór-deuteridet 35 alkalmazunk. 4. Az 1—3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy katalizátorként nátrium-kloridot vagy lítium-kloridot alkalmazunk. 40 5. Az 1—4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a vizes ammónium-hidroxid-oldattal való reakciót 37 C°-on végezzük. 6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti el- 45 járás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3-fluor-piroszőlősav-alkálifémsó vagy -alkáliföldfémsó és vizes ammónium-hidroxid reakciójakor kapott reakcióelegyet 0—15 C°-ra hűtjük, a reakcióelegyhez alkálifém-bór-deuteridet 50 adunk, az ammónia-fölösleget a reakcióelegyből csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a kapott reakcióelegyet legalább 10 percen át 0—15 C°-on tartjuk. 7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti el- 55 járás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy az alkálifém-bór-deuteridet 1,5 mól% feleslegben alkalmazzuk. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 79.6717.66-42 Alföldi Nyomda» Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 4
