172245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos szubsztituenst tartalmazó 1,4- dihidro- 2H- izokinolin-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 172245 14 egyszer nátriumkarbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott termék olvadáspontja: 251—255 °C. 37. példa l-(4-klórfenil)-4-(3-N,N-dimetilamino-2-metil-propil)-l,4-dihidro-2 H-izokinolin-3-on 0,02 mól l-(4-klórfenil)-4-(3-N,N-dimetilamino-2-metil-propil)-l,4-dihidro-2 H-izokinolin-l-tiont 50 ml etanolban feloldunk és 0,01 mól szeléndioxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, majd lehűtjük, a fel nem oldott maradékot leszűrjük, végül a reakcióelegyet bepároljuk. A kapott termék olvadáspontja: 249—253 °C. 38. példa 1 -(4-klórfenil)-4-[2-(morfolin-4-il)-etilJ-1,4-dihidro-2 H-izokinolin-3-on 50 ml 85%-os polifoszforsavat és 50 g foszforpentoxidot elkeverünk, majd szobahőmérsékleten 0,1 mól 1- -ciano-l-fenil-3-(morfolino-4-il)-propánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 80 °C-ra felmelegítjük és 0,04 mól 4-klórbenzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 100 °C-on melegítjük, végül még egyszer 0,04 mól 4-klórbenzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet további 1 óra hosszat 100 °C-on tartjuk, majd 1 liter vízre öntjük, koncentrált ammónia-oldattal 10 pH-értékre állítjuk be, a kristálykását leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 239—245 °C (HCl-só). 39. példa 1 -(4-klórfenil)-4-[2-( 1 -metil-piperazin-4-il)-etil]-1,4-dihidro-2 H-izokinolin-3-on 50 ml 85%-os polifoszforsavat és 50 g foszforpentoxidot elkeverünk, majd szobahőmérsékleten 0,1 mól 1- -ciano-l-fenil-3-(l-metiI-piperazin-4-il)-propánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 80 °C-ra felmelegítjük és 0,04 mól 4-klórbenzaldehidet adunk hozzá. 1 óra hosszat 100 °C-on melegítjük, majd még egyszer 0,04 mól 4- -klórbenzaldehidet adagolunk. A reakcióelegyet további 1 óra hosszat 100 °C-on állni hagyjuk, majd 1 liter vízre öntjük, koncentrált ammónia-oldattal 10 pH-értékre beállítjuk, a kristálykását leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 201—205 °C (oxalát-só). 40. példa 1 -(4-klórfenil)-4-[2-(morfolin-4-il)-etil]-1,4-dihidro-2 H-izokinolin-3-tion 20 mmól (l-(4-klórfenil)-4-[2-(morfolin-4-il)-etil]-l,4- -dihidro-2 H-izokinolin-3-ont 8 mmól foszforpentaszulfidnak és 32 mmól kalciumoxidnak 50 ml toluolban készült szuszpenziójához adagolunk keverés közben, majd a reakció befejezéséig (7 óra hosszat) visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítjük. A folyékony reakcióelegyet a gyantaszerű maradékról leöntjük és még kétszer toluollal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat bepároljuk és izopropanolból átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 228—231 °C (HCl-só). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás I általános képletű 1,4-dihidro-2 H-izokinolin-származékok, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására — ahol R1 hidrogénatom vagy rövidszénláncú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R2 rövidszénláncú dialkilaminoalkil-csoport, ahol a dialkilamino-csoport két alkilcsoportja a nitrogénatommal 5, 6- vagy 7-tagú telített gyűrűt képezhet, a gyűrűs vegyületben az egyik szénatom oxigénatommal, esetleg adott esetben rövidszénláncú alkil- vagy fenilcsoporttal helyettesített nitrogénatommal lehet helyettesítve vagy R1 és R2 közösen 5- vagy 6-tagú telített, egy nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt képezhet, R3 fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitro-, amino-, szulfamoil-csoporttal, rövidszénláncú alkanoil amino- vagy rövidszénláncú alkilcsoporttal, egyszeresen vagy kétszeresen van helyettesítve, vagy piridilcsoportot jelent, R4 és R5 azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, X oxigén- vagy kénatom —, azzal jellemezve, hogy a) egy II általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R4 és R5 jelentése a fenti, Q ciano- vagy —CXNH2-csoport, amelyben X oxigénatom vagy kénatom, egy III általános képletű aldehiddel — ahol R3 jelentése a fenti — reagáltatunk vagy b) egy XI általános képletű benzilidén-bisz-fenilecetsavamidot vagy benzilidén-bisz-tiofenilsavamidot — ahol R1—R5 és X jelentése a fenti — szobahőmérsékleten és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 100 °C-on savas katalizátorok jelenlétében oldószerre vagy anélkül melegítve gyűrűbe zárunk, és ha R3 nitrofenilcsoport, a nitrocsoportot adott esetben hidrogénezzük és a kapott aminocsoportot kívánt esetben acilezzük, majd a kapott reakciótermékben adott esetben az oxigénatomot ismert módon kénatomra vagy a kénatomot ismert módon oxigénatomra cseréljük ki. (Elsőbbsége: 1974. X. 18.) 2. Eljárás I általános képletű l,4-dihidro-2 H-izokinolin-származékok, valamint ezek fiziológiailag elfogadható sóinak előállítására — ahol R1 hidrogénatom vagy rövidszénláncú egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R2 rövidszénláncú dialkilamino-csoport, mimellett a dialkilamino-csoport két alkilgyöke a nitrogénatommal közösen 5-, 6- vagy 7-tagú telített gyűrűt képezhet, vagy R1 és R2 közösen 5- vagy 6-tagú telített nitrogénatomot tartalmazó gyűrűt képezhet, R3 fenilcsoport, amely adott esetben halogénatommal, nitro-, amino-, szulfamoilcsoporttal, karboxilamino- vagy rövidszénláncú alkilcsoport tál, egyszeresen vagy kétszeresen van helyettesítve, vagy piridil-csoportot jelent, R4 és R5 azonos vagy különböző, éspedig hidrogénatom, vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
