172245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos szubsztituenst tartalmazó 1,4- dihidro- 2H- izokinolin-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 172245 6 A könnyű felszívódás a 3. oszlopban azt jelenti, hogy már 15—20 perc múlva jelentős hatás lép fel, ha az anyagot a vékonybélbejuttatjuk. Farmakológiai tulajdonságok Antiaritmiás Különösen előnyös vonások Példa hatás azonnali hatás mérgezett kutyán hosszantartó hatás könnyen felszívódó í + + + 2 + + + 3 + + 4 + 5 + + + 8 + + 9 + + 10 + + + 11 + 12 + 13 + + 14 + + + 16 + 4“ 18 + 19 + + + 20 + 21 22 + 4-+ 23 + + 25 + + 27 + + 28 + + + 30 + + 32 .+ + Az előállított vegyületek a gyógyászatban önmagukban vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagokkal elkeverve alkalmazhatók. A szájon át adagolható készítményeknél a hatóanyagot önmagában ismert vivőanyagokkal elkeverjük és tabletta, kapszula, vizes alkoholos vagy olajos szuszpenzió Vágy vizes alkoholos vagy olajos oldat alakjában alkalmazzuk. Közömbös vivőanyagként például magnéziumkarbonát, tejcukor vagy kukoricakeményítő, esetleg egyéb anyagok, például magnéziumsztearát alkalmazásával felel meg. A készítmény mind száraz, mind nedves granulátum alakjában elkészíthető. Olajos vivőanyagként vagy oldószerként főként a növényi és állati eredetű olajok, így például napraforgóolaj vagy csukamájolaj jön számításba. Különleges alkalmazási forma az intravénás adagolás. Erre a célra a hatóanyagot vagy ennek fiziológiailag elfogadható sóit önmagában ismert anyagok segítségével oldatba visszük. A fiziológiai szempontból elfogadható sók például a következő savakkal képezhetők: sósav, hidrogénbromid, hidrogénjodid, foszforsav, kénsav, metilhidrogénszulfát, szulfaminsav, salétromsav, hangyasav, ecetsav, propionsav, borostyánkősav, borkősav, tejsav, malonsav, fumársav, citromsav, almasav, nyálkasav, benzoesav, szalicilsav, acetilaminoecetsav, embonsav, naftalin-1,5-diszulfonsav, aszkorbinsav, fenilecetsav, p-aminoszalicilsav, hidroxietánszulfonsav, benzolszulfonsav vagy más savas csoportokat tartalmazó, például ioncserélő hatású műgyanták. A megfelelő fiziológiailag elfogadható sóalakban levő hatóanyagok oldószereként intravénás felhasználásra a következő anyagok jönnek számításba: víz, fiziológiás konyhasó oldat vagy alkoholok, így például etanol, propándiol vagy glicerin, ezenkívül cukoroldatok, így glukóz- vagy mannitoldat vagy a felsorolt oldószerek elegye. A szájon át történő adagolás egyszeri dózisa 50—500 mg, előnyösen 100 mg, az intravénás vagy intramuszkuláris adagolásnál 20—100, előnyösen 50 mg. A napi dózis szájon át történő adagolásnál 50—1000 mg, előnyösen 300 mg, intravénás, vagy intramuszkuláris adagolásnál 20—500 mg, előnyösen 100 mg. 1. példa l-(4-klórfenil)-4-(3-N,N-dimetilamino-2-metilpropil)-l,4-dihidro-2 H-izokinolin-3-on 50 ml 85%-os polifoszforsavat és 50 g foszforpentoxidot elkeverünk és szobahőmérsékleten 0,1 mól 1-ciáno-l-fenil-3-(N,N-dimetilaminometil)-butánt adunk hozzá. A reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük és 0,04 mól 4-klórbenzaldehidet adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 100 °C-on melegítjük, majd mégegyszer 0,04 mól 4-klórbenzaldehidet adunk hozzá. 100 °C-on 1 óra további reagáltatás után a reakcióelegyet 1 liter vízre öntjük, koncentrált ammóniaoldattal 10 pH-értékre beállítjuk, a kivált kristálykását leszívatjuk és etanolból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 253 °C. 2. példa l-(4-klórfenil)-4-[2-(l-pirrolldino)-etil]-l,4-dihidro-2 H-izokinolin-3-on Kiindulóanyagok : 1 -ciano-1 -fenil-3-( 1 -pirrolidino)-propán és 4-klórbenzaldehid. Eljárás: 1. példával analóg. Olvadáspont: 165—166 °C (HCl-só). 3. példa l-(4-klórfenil)-4-(2-N,N-dietilaminoetil)-l,4-dihidro-2 H-izokinolin-3-on Kiindulóanyagok : l-ciano-l-fenil-3-(N,N-dietilamino)-propán és 4-klórbenzaldehid. Eljárás: 1. példával analóg. A bázis olvadáspontja: 124—126 °C. Olvadáspont: 148—150 °C (HCl-só). 4. példa l-(4-klórfenil)-4-(3-N,N-dimetilaminopropil)-l,4-dihidro-2 H-izokinolin-3-tion a) 20 mmól l-(4-klórfenil)-4-(3-N,N-dimetilaminopropil)-l,4-dihidro-2 H-izokinolin-3-ont 20 mmól foszforpentaklorid 20 ml toluolban készült szuszpenziójába beadagolunk, majd 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Ezután a reakcióelegybe szobahőmérsékleten a sósavfejlődés megszűnéséig kénhidrogéngázt vezetünk be. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot etanolból átkristályosítjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
