172245. lajstromszámú szabadalom • Eljárás bázisos szubsztituenst tartalmazó 1,4- dihidro- 2H- izokinolin-származékok és ilyen hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 172245 4 képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. Az 1 általános képletű l,4-dihidro-2H-izokinolinszármazékok azzal jellemezve, hogy a) egv II általános képletű vegyületet, ahol R1, R2, R4 és R5 jelentése a lenti, Q ciano- vagy —CXNH2-csoport, amelyben X oxigénatom, vagy kénatom, egy III általános képletű aldehiddel — ahol R3 jelentése a fenti — reagáltatunk, vagy b) egy XI általános képletű benzilidén-bisz-fenilecetsavamidot vagy benzilidén-bisz-tiofenilecetsavamidot — ahol R1—R5 és X jelentése — fenil- illetve tiofenilecetsavamid lehasításával szobahőmérsékleten és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 100 ‘ C-on savas katalizátorok jelentésében oldószerrel vagy anélkül melegítve gyűrűbe zárunk, és ha R3 nitrofenilcsoport, a nitrocsoportot adott esetben hidrogénezzük és a kapott aminocsoportot kívánt esetben acilezzük, majd az így kapott reakciótermékekben adott esetben az oxigénatomot ismert módon kénatomra vagy a kénatomot ismert módon oxigénatomra cseréljük ki. A II általános képletű benzilcianidok (Q = — CN) például a megfelelő benzilcianideknek alkilhalogeniddel történő alkilezésével nátriumazid jelenlétében közömbös oldószerben állíthatók elő. Az előállításra alkalmas például a Liebigs Annalen, 561. kötet (1949) 52 ff. oldalán nevezett módszer. A fenti módon előállított benzilcianidok savas katalizátorok jelenlétében oldószeres közegben vagy anélkül egy III általános képletű aldehiddel reagáltathatók. Katalizátorként különösen beváltak az ásványi savak, például kénsav, sósav és foszforsav, Lewis-savak, így bórtriflurid és alumíniumklorid, valamint a foszforoxiklorid. Oldószerként például benzol, toluol, széntetraklorid vagy triklóretilén jön számításba. Az előállításnál például az Acta. Chim. Acad. Sei. Hung. 60, p. 177. (1969) megadott eljárást alkalmazzuk. Emellett úgy járunk el, hogy mindkét reakciókomponenst foszforsavban — amelynek foszforpentoxid tartalma 85% foszforsav és a polifoszforsav között változhat — reagáltatjuk. A reakciót szobahőmérséklettől 150 °C-ig terjedő hőmérsékleten, előnyösen 90—110 °C között végezzük. A reakcióhoz szükséges foszforsav a legegyszerűbben úgy állítható elő, hogy 30—70 ml 85%-os foszforsavat 30—70 g foszforpentoxiddal elkeverünk. Az előbbihez hasonló módon végezzük a III általános képletű aldehidek reakcióját a II általános képletű fenilecetsavamidokkal (Q = —CO—NH2). A II általános képletű tioamidok (Q =—CSNH2) a megfelelő fenilecetsavamidokból a szokásos módszerrel az oxigénatomnak kénatomra történő kicserélésével állíthatók elő. A III általános képletű aldehiddel történő kondenzációt a fentiekben vázolt módon hajtjuk végre. A b) eljárásváltozatban alkalmazott XI általános képletű vegyületek azonban egyéb módszerekkel is előállíthatok és elkülöníthetők. Az egyik eljárásmód szerint a II általános képletű vegyületet és a III általános képletű aldehidet oldószerrel vagy anélkül például alkoholok, benzolok vagy kloroformos közegben melegítjük, mimellett úgy is eljárhatunk, hogy a reakció közben képződött vizet folyamatosan leválasztjuk. A XI általános képletű vegyületeket savas katalízis útján az I általános képletű vegyületekké alakítjuk át, 2 a reakció közben oldószeres közegben, így például benzolban, halogénezett szénhidrogénekben vagy alkoholban, és oldószer felhasználása nélkül is dolgozhatunk, emellett katalizátorként polifoszforsavat, vagy más ásványi savakat, például sósavat vagy kénsavat, Lewissavat, például bórtrifluoridot vagy más savas katalizátorokat, így foszforoxikloridot is alkalmazhatunk. X szubsztituensként oxigénatomot tartalmazó I általános képletű vegyületek átalakítása a megfelelő kénszármazékokká ismert reakcióval történhet. Különösen előnyös, ha a P4S10 reagenssel piridinben vagy toluolban savkötőanyag, például kalciumoxid jelenlétében vagy távollétében végezzük a reakciót, vagy úgy járunk el, hogy az I általános képletű vegyületet — ahol X oxigénatom — piridinben, benzolban vagy toluolban foszforpentakloriddal először imidkloriddá alakítjuk át, majd az imidkloridot kénhidrogénnel vagy egy tiokarbamid származékkal adott esetben a köztitermék alakjában képződött izotiuróniumsó hidrolízise után kapjuk, mimellett a kapott I általános képletű vegyületben az X szubsztituens kénatomot jelent. A tioamidnak a megfelelő amiddá történő átalakítását ismert reakció útján végezzük. Alkalmas reakció szerint a reakciót esetleg bázikusan szubsztituált alkilhalogeniddel végezzük, mimellett az I általános képletű tiont elméletileg a tautomer imino-alakban reagáltatjuk. Adott esetben bázis, így például káliumkarbonát jelenlétében, közömbös oldószerben, így benzolban, toluolban, szóróiban, acetonban vagy metiletilketonban emelt hőmérsékleten dolgozunk, amikor S-alkil-származékhoz jutunk; ezt ásványi savval, például sósavval emelt hőmérsékleten kénmentesítjük. Az I általános képletű tiont ásványi savval emelt hőmérsékleten közvetlenül is átalakíthatjuk a keton-származékká. Az I általános képletű vegyületek peroxid, így például nátriumperoxid segítségével alkalikus közegben a kívánt I általános képletű O-származékokká kénmentesíthetők. Ezen kívül a 3,4-dihidro-2 H-izokinolin-l-tionok alkoholos közegben szeléndioxiddal megemelt hőmérsékleten az oxigénszármazékokká oxidálhatok. Ha a kén származékokat alkálihexatianoferrát(III)-származékokkal etanolos közegben vagy ezüstnitráttal vizes alkoholban reagáltatjuk, a megfelelő oxigénszármazékokhoz jutunk (vö. Boudet, R. Bl. (5), 18, p. 846(1951)]. A találmány szerinti eljárással készült vegyületeknek értékes gyógyászati tulajdonságuk van. Egyéb farmakológiái hatásuk mellett a szívre és a vérkeringésre hatásosak, amely különösen aritmiás zavarok leküzdésénél kifejezett. Ezáltal a találmány szerint előállított vegyületek szívritmus-zavarok gyógyítására alkalmazhatók. Az antiaritmiás hatást izolált tengeri malac-papilla-izmon és sztrofantinnal mérgezett kutyán lehet kimutatni [L. A. Woodburg, Circulation 1, 264. o. (1950), „Methods ín Pharmakology” A. Schwartz, New York I. kötet, 6. fejezet, László Szekeres]. A következő táblázat 1. oszlopában megadott azonnali hatás sztrofantin-kutyán azt jelenti, hogy az injekció után 1 perccel az aritmia megszűnik. A kereskedelemben forgalomban levő antiaritmiás szerek, például a Chinidin vagy Procainamid esetében hasonló változások tapasztalhatók. A 2. oszlopban említett hosszú hatástartamon legalább 1 óra hosszat tartó hatást értünk, tehát a Chinidinénél és Procainamidénál hosszabb hatást. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
