172237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidin-származékok előállítására
3 172237 4 A reakciót előnyösen olyan iners szerves oldószerben hajtjuk végre, amelyben a kiindulási anyagként használt 111 általános képletű azetidin legalább bizonyos mértékben oldódik. Alkalmas oldószerek például a klórozott szénhidrogének, például a kloroform, metilénklorid és 1,2-diklór-etán, és a benzol. A reakciókeverékhez előnyösen propilénoxidot adunk. A fent leírt eljárással előállított I általános képletű azetidinszármazékok a reakciókeverékből ismert műveletekkel különíthetők el, például a reakciókeverék bepárlásával, és a száraz maradékból az etidinszármazék kovasavgélen végzett kromatografálással való kinyerésével. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt III általános képletű azetidinszármazékot például úgy állíthatunk elő, hogy egy megfelelő IVA vagy IVB általános képletű penicillán S(ß)- vagy R(«)-szulfoxidot — ezekben a képletekben R, és R3 a már megadott jelentésűek — iners szerves oldószerben, vízmentes körülmények között, 50 és 180 C° közötti hőmérsékleten egy V általános képletű szilíciumtartalmú vegyülettel reagáltatunk — ebben a képletben R2 a fenti jelentésű, és az R7 jelek egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal szubsztituált kevés szénatomos alkil- vagy alkoxicsoportot vagy fenilcsoportot jelentenek. Az V általános képletű szilíciumtartalmú vegyületet a IVA vagy IVB általános képletű szulfoxid mennyiségéhez képest előnyösen moláris feleslegben alkalmazzuk. Alkalmas oldószer például az N-acetil-szukcinimid, az N-acetil-ftálimid, a dimetilacetamid és a dimetilformamid. A reakciókeverékhez előnyös ecetsavat vagy trimetilszililacetátot hozzáadni. Az I általános képletű azetidinszármazékok közbülső termékként használhatók cefalosporánsav-származékok előállítására egy új eljárás szerint. Nevezetesen a VIA és VIB általános képletű cefalosporánsav-származékok — ezekben a képletekben R, és R3 a már megadott jelentésűek — úgy állíthatók elő, hogy egy I általános képletű azetidinszármazékot egy alkálifémmel, előnyösen káliummal vagy ammonium- vagy tetra-(kevés szénatomos)-ammóniumacetáttal iners szerves oldószerben reagáltatunk. A reakciót —20 és +80 °C között hajtjuk végre. Alkalmas oldószerek például az aceton és a dimetilformamid. Olykor előnyös lehet ecetsavat adni a reakciókeverékhez. Rendszerint a VIA és VIB általános képletű cefalosporánsav-származékok keverékét kapjuk. A reakciókeverékből a A2- és A3-izomereket kovasavgélen való kromatografálással különíthetjük el egymástól. Kívánt esetben a VIA általános képletű A2-cefalosporánsav-származékokat ismert módon a megfelelő VIB általános képletű A3-izomerekké alakíthatjuk. Ismeretes, hogy a VIA és VIB általános képletű cefalosporánsav-származékoknak, különösen a VIB általános képletű A3-izomereknek értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, nevezetesen olyan patogén baktériumok okozta fertőzések kezelésére használhatók, amelyek a többi antibiotikumokkal szemben rezisztensek. A találmány szerinti eljárás lehetőséget nyújt értékes cefalosporinszármazékoknak a könnyen hozzáférhető IVA és IVB általános képletű penicillánszulfoxidokból kiindulva az I általános képletű azetidinszármazékokon át történő előállítására. A következő példák közelebbről szemléltetik a találmányt, az oltalmi kör terjedelmének korlátozása nélkül. Más közlés híján a protonmágneses rezonancia(PMR)-spektrumokat Varian A 60 típusú készülékkel, oldatok esetében belső vonatkozási standardként tetrametilszilánt tartalmazó deuterokloroform alkalmazásával vettük fel; a S-értékeket ppm-ben adjuk meg. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban közöljük. 1. példa a) 400 g (4 mól) szukcinimid, 900 ml (6,5 mól) trietilamin és 2700 ml toluol keverékéhez 2 óra alatt élénk keverés közben hozzácsepegtetünk 780 ml (6,1 mól) trimetilklórszilánt, majd a keveréket még 1 órai keverés és visszafolyatás közben melegítjük. A reakciókeverék szobahőmérsékletre való lehűlése után a csapadékot szűrőn elválasztjuk, 1 liter toluollal és 1 liter 40—60° forráspontú petroléterrel mossuk, és a szüredéket a mosófolyadékokkal egyesítve 700 ml-re bepároljuk. A maradékot csökkentett nyomáson desztillálva 84% kitermeléssel 573 g (3,4 mól) N-trimetilszilil-szukcinimidet kapunk. Forráspontja 0,33 Torr nyomáson 62°. PMR spektrum (CC14): 0,38 (s, 9); 2,62 (s, 4). Infravörös spektrum (CC14): 1770, ~ 1705, 1325, 1253 és 850 cm“1. b) 25,5 g (70 mmól) benzilpenicillin-S-szulfoxid-metilészter, 410 ml dimetilacetamid, 56 ml (340 mmól) N-trimetilszilil-szukcinimid és 1,8 ml ecetsav keverékét 3,5 óra hosszat 105°-on keverjük, majd lehűlése után 500 ml etilacetát és 1500 ml víz hűtött keverékébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, és a vizes réteget 250— 250 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és aktív szénnel kezeljük. Szűrés után az oldatot bepároljuk, és a száraz maradékhoz széntetrakloridot adunk. Az oldhatatlan maradékot szűréssel elválasztjuk, dietiléterrel mossuk, és szárítjuk, mire 61% kitermeléssel 19 g (42,7 mmól) l-(l-metoxikarbonil-2-metilpropen-2-il)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidín-2-ont kapunk. PMR spektrum: 1,87 (s, 3); 2,81 (s, 4); 3,69 (s, 2); 3,76 (s, 3); 4,67 (s, 1); 5,08 (ABq közepe, 2); 5,11 (d, 1; J =4,5 Hz); 5,35 (dd, 1 ; J =4,5 Hz és J= 8,5 Hz); 7,33 (s, 5); 7,48 (d, 1 ; J = 8,5 Hz). Infravörös spektrum (KBr): 3300, 3085, 3065, 3032, 1775,1720,1670—1650 és 1520 cm“1. c) 22,5 g (51 mmól) l-(l-metoxikarbonil-2-metilpropen-2-il)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-on 1,5 liter vízmentes 1,2-diklőr-etánnal készült oldatához 50 ml (714 mmól) propilénoxidot, 18 g (112 mmól) N-bróm-szukcinimidet és 0,25 g (1,5 mmól) azoizobutironitrilt adunk. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában, sötétben 4 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd nátriummetahidrogénszulfid-oldattal kétszer és vízzel háromszor mossuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a száraz maradékot 300 ml etilacetátban oldjuk, és aktív szénnel színtelenítjük. A kapott oldatot 50 ml-re bepárolva és tetrahidrofuránt és dietilétert hozzáadva 20 g csapadék válik ki; ebből a nyers termékből 0,5 g-ot oszlopkromatografálással kétszer tisztítunk. A kromatografálásra először kovasavgélt és 4: 1 térfogatarányú toluol-etilacetát-elegyet, másodszor kovasavgélt és 5:1 térfogat arányú benzol-aceton-elegyet használva 45 mg l-(l-metoxikarbonil-2-brómmetil-propen-2-il)-3-fenil-acetamido-4- -szukcinimidotio-azetidin-2-ont kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
