172237. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidin-származékok előállítására
5 172237 6 PMR (220 Mc): 2,78 (s, 4); 3,66 (s, 2); 3,74 (s, 3); 4,12 (s, 2); 5,00 (s, 1); 5,12 (d, 1; J =4,5 Hz); 5,20 (dd, 1; J = 4,5 Hz és J = 9 Hz); 5,32 (s, 1); 5,54 (s, 1); kb. 7,30 (m, 5). Infravörös spektrum (KBr): 3350, 1780, 1725, 1670, 1525, 1300, 1250 és 1150 cm"1. 2. példa a) 25 g (71 mmôl) benzilpenicillin-S-szulfoxid, 250 ml dimetilacetamid és 75 ml (78,9 g, 460 mmôl) N-trimetilszilil-szukcinimid keverékét 105°-on 4 óra hosszat keverjük, majd a reakciókeveréket vákuumban bepároljuk. A száraz maradékot 250 ml etiiacetátban oldjuk, és 125 ml 1,8 pH-jú ecetsavpufferral gyorsan kétszer mossuk. Az oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, 500 ml toluolt adunk hozzá, majd kis térfogatra bepároljuk. A maradékot dietiléterrel és n-hexánnal eldörzsölve 15 g l-(l-karboxi-2-metil-propen-2-il)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont kapunk. Tisztasága PMR-rel meghatározva és belső vonatkoztatási standardként 2,6-diklór-acetofenont használva 70%-os. A tiszta azetidin kitermelése 10,5 g (24,3 mmól) (34%). b) 1 -( 1 -Karboxi-2-metil-propen-2-il)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont diazometán dietiléterrel készült oldatával reagáltatunk. A reakciókeveréket bepároljuk, és a kapott száraz maradékot kovasavgélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, az eluálásra toluol és etilacetát 5 : 3 térfogatarányú elegyét és végül tiszta etilacetátot használunk. A kapott l-(l-metoxikarbonil-2-metil-propen-2-il)-3- -fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-on szerkezetét tömegspektrometria, PMR és infravörös spektrometria segítségével állapítottuk meg. PMR: 1,87 (s, 3); 2,80 (s, 4); 3,68 (s, 2); 3,75 (s, 3); 4,66 (s, 1); 5,03 (s, 1); 5,12 (s, 1); 5,12 (s, 1); 5,12 (d, 1; J =4,5 Hz); 5,38 (dd, 1; J = 4,5 és 8,5 Hz); 7,29 (s, 5); 7,33 (d, 1; J = 8,5 Hz). Infravörös spektrum (KBr): 3300, 3085, 3065, 3032, 1775,1720, 1670—1650, 1520 cm"1. c) 2,7 g (6 mmól) l-(l-metoxikarbonil-2-metilpropen-2-il)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-on 450 ml 1,2-diklóretánnal készült oldatához hozzáadunk 1,4 g (8 mmól) N-brómszukcinimidet. A reakciókeveréket nitrogénatmoszférában 15°-on, 75 percig Hanovia TQ 150 nagynyomású higanygőzlámpával, Pyrex szűrő alkalmazásával besugározzuk. A reakciókeveréket ezután vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, aktív szénnel színtelenítjük, majd bepároljuk. A kivált csapadékot kovasavgélen kromatografálva és az eluálásra benzol és tetrahidrofurán 4: 1 térfogatarányú elegyét használva 600 mg (1,1 mmól) l-(l-metoxikarbonil-2-brómmetil-propen-2-il)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont kapunk. Szerkezetét PMR és infravörös spektrometriával állapítottuk meg. 3. példa a) 25,5 g (70 mmól) benzilpenicillin-S-szulfoxid-metilészter, 410 ml dimetilacetamid, 56 ml (340 mmól) N-trimetilszilil-szukcinimid és 1,8 ml ecetsav keverékét 105°-on 3,5 óra hosszat keverjük, majd a reakciókeveréket lehűtjük, és 500 ml etilacetát és 1500 ml víz hűtött keverékébe öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, a vizes réteget 250—250 ml etilacetáttal kétszer extraháljuk, az egyesített kivonatokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és aktív szénnel kezeljük. Az oldatot szűrjük, bepároljuk, és a száraz maradékot széntetrakloriddal eldörzsöljük. A maradékot szűréssel elválasztjuk, dietiléterrel mossuk, és szárítjuk. 61% kitermeléssel 19 g (42,7 mmól) l-(l-metoxikarbonil-2-metil-propen-2- -il)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-ont kapunk. Szerkezetét PMR spektrometriával állapítottuk meg. b) 4,45 g (10 mmól) l-(l-metoxikarbonil-2-metil-propen-2-il)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2-on, 10 ml propilénoxid, 3,6 g (20 mmól) N-bróm-szukcinimid, 50 mg azoizobutironitril, 100 ml 1,2-diklór-etán és 200 ml széntetraklorid keverékét nitrogénatmoszférában 5 óra hosszat 76°-on melegítjük, majd a reakciókeveréket nátriumhidrogénszulfittal és vízzel mossuk, bepároljuk, és a kapott maradékot oszlopkromatográfia segítségével kovasavgélen, eluálószerként toluol és etilacetát 3 : 1 térfogatarányú elegyét használva, tisztítjuk, mire l-(l-metoxikarbonil-2-brómmetil-propen-2-il)-3-fenilacetamido-4-szukcinimidotio-azetidin-2- -ont kapunk. Szerkezetét PMR és infravörös spektrometria segítségével állapítottuk meg. 4. példa a) 250 g (1,7 mól) ftálimidet 2,75 liter acetonitrilben szuszpendálunk, hozzáadunk 250 ml (1,8 mól) trietilamint, és a reakciókeveréket enyhe visszafolyatás közben melegítjük, majd 10 perc alatt hozzáadunk 250 ml (1,97 mól) trimetilklórszilánt. A reakciókeveréket ezután sűrű péppé pároljuk be, a maradékhoz hozzáadunk 2,5 liter 80—110° forráspontú petrolétert, a trietilammóniumhidrokloridot szűréssel elválasztjuk, és 500 ml petroléterrel mossuk. Az egyesített szüredéket és a mosófolyadékot kristályosodásig bepároljuk. A kapott maradékot hűtőszekrényben több óra hosszat hűtjük, a kristályokat szűrőn elválasztjuk, kevés 40—60° forráspontú petroléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. A kapott N-trimetilszilil-ftálimidet 80—100° forráspontú petroléterből átkristályosítva tisztítjuk. PMR: 0,51 (s, 9); 7,73 (az egymást fedő 4 jel közepe). b) 35 g (0,10 mól) benzilpenicillin-S-szulfoxid, 125 g (0,057 mól) N-trimetilszilil-ftálimid, 260 ml dimetilacetamid és 15 ml (0,1 mól) trimetilszililacetát keverékét 105°-on, keverés közben 3,5 óra hosszat melegítjük, majd a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hűtjük, és 40°-on 1 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékhoz 100 ml toluolt adunk, és bepároljuk. A száraz maradékhoz 250 ml etilacetátot, 200 ml vizet és 50 g tört jeget adunk, majd a pH-t 4 n sósavval 1,8-ra állítjuk be. A reakciókeveréket 0°-on 15 percig erősen keverjük, és a kevés ftálimidet kiszűrjük. A szerves réteget elválasztjuk, hideg 0,02 n sósavval mossuk, aktív szénnel kezeljük, magnéziumszulfáton szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot etilacetáttal eldörzsöljük. A kivált ftálimidet szűrőn elválasztjuk, és kevés etilacetáttal mossuk. A szüredéket és a mosófolyadékot egyesítjük, kis térfogatra bepároljuk és lehűtjük. A hűtőszekrényben további ftálimid válik ki. Ezt szűréssel elválasztjuk, kevés hideg etilacetáttal mossuk, és a szüredéket és mosófolyadékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
