172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
15 172234 16 mère. E célból a karboxil-csoportra például az R19 szubsztituens definíciójánál felsorolt védőcsoportokat vihetjük fel. A 3-as helyzetű szubsztituens adott esetben szükséges átalakítását önmagában ismert módszerekkel hajthatjuk végre. így például a 2-es helyzetben —CH2Y szubsztituenst hordozó vegyületeket (ahol Y éter- vagy tioétercsoportot vagy halogénatomot jelent) az 1 241 656, 1 241 657, 1 277 415 és 1 279 402 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásokban közölt módszerekkel állíthatjuk elő. Ugyancsak ismert módon állíthatjuk elő azokat a vegyületeket is, amelyek a 3-as helyzetben nukleofil szubsztituenst hordozó metilén-csoportot tartalmaznak. E vegyületek előállítása során a megfelelő 3-acetoximetil-cefem-vegyületeket például piridinnel vagy egyéb tercier aminokkal (lásd a 912 541 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást), kénatomon keresztül kapcsolódó nukleofil vegyületekkel, nitrogénatomon keresztül kapcsolódó nukleofil vegyületekkel vagy szerves nukleofil vegyületekkel (lásd az 1 012 943 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást), kénatomon keresztül kapcsolódó nukleofil vegyületekkel (lásd az 1 059 562, 1 101 423 és 1 206 305 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásokat), vagy nitrogénatomon keresztül kapcsolódó nukleofil vegyületekkel (lásd az 1 030 630, 1 082 943 és 1 082 962 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásokat) reagáltatjuk. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Y valamely nukleofil vegyület maradékának származékát jelenti (például Y azido-csoportból kialakított aminovagy acilamido-csoportot jelent) az 1057 883 és 1211694 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásokban közölt módszerekkel állíthatjuk elő. Az utóbbi szabadalmi leírások az Y helyén azido-csoportot tartalmazó cefem-vegyületek dipolarofil reagensekkel végrehajtott reakcióit is ismertetik. Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, ahol Y valamely nukleofil vegyület maradékát jelenti, úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő 3-halogénmetil-cefem-vegyületeket a korábban említett szabadalmi leírásokban felsorolt nukleofil reagensekkel reagáltatjuk (lásd az 1 241 657 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást). E vegyületek előállításának kiindulási anyagaiként a megfelelő 3-halogénmetil-cefem-szulfoxidokat is felhasználhatjuk (lásd az 1 326 531 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást). Ha a 3-halogénmetil-cefem-szulfidok vagy -szulfoxidok észtereit az 1 241 657 vagy 1 326 531 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásokban közölt módon valamely tercier nitrogénatomot tartalmazó nukleofil vegyülettel, például piridinnel reagáltatjuk, a terméket rendszerint só, például a megfelelő 3-piridiniummetil-halogenid formájában kapjuk. Azt tapasztaltuk, hogy ha az így kapott vegyületek észteresítő csoportjait trifluorecetsawal hasítjuk le, a 70-acilamido-oldallánc oxiimino-csoportja viszonylag könnyen izomerizálódhat. Nyilvánvaló, hogy ez az izomerizálódás a találmány szempontjából hátrányos, mert ekkor a legalább 90% szín-izomert tartalmazó tennék előállításához egy előzetes elkülönítési lépésre is szükség van. Azt tapasztaltuk azonban, hogy az izomerizációs készség nagymértékben visszaszorítható, ha a 3-piridiniummetil-halogenideket az észter-csoport lehasítása előtt hidrogénhalogenidektől eltérő savakkal képezett sókká (például trifluorecetsavval, ecetsavval, hangyasavval, kénsavval, salétromsavval vagy foszforsavval képezett sókká) alakítjuk. Ezt a reakciót anioncserével hajtjuk végre; az eljáráshoz például megfelelő anioncserélő gyantákat, így trifluoracetát-ionokat tartalmazó anioncserélő gyantákat használhatunk fel. Anioncserélő gyanták alkalmazása esetén a 3-piridiniummetil-halogenid-vegyületet az észter-csoport lehasítása előtt gyantaoszlopon bocsátjuk át. A cefem-vegyület megfelelő oldódásának biztosítására előnyösen közömbös oldószereket vagy oldószer-rendszereket, például rövidszénláncú alkanolokat (így etanolt), ketonokat (így acetont) vagy nitrileket (így acetonitrilt) alkalmazunk. Csak olyan oldószereket használhatunk fel, amelyek a gyantaoszlopot nem károsítják. A 3-as helyzetben hidroximetil-csoportot tartalmazó (1) általános képletű vegyületeket az 1 121 308 sz. nagy-britanniai és a 841 937 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. A 3-as helyzetben halogénmetil-csoportot (klór-, bróm- vagy jódmetil-csoportot) tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 7 0-acilamido-3-metil-cef-3-em-4-karbonsavészter-10-oxidokat halogénezzük, majd a kapott vegyületek 10-oxid-csoportját az 1 326 531 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módon redukáljuk. A megfelelő cef-2-em-vegyületeket a 6 902 013 sz. holland szabadalmi bejelentésben ismertetett eljárás szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő 3-metil-cef-2-em-vegyületeket például N-bróm-szukcinimiddel reagáltatjuk. Ekkor a 3-as helyzetben brómmetil-csoportot hordozó termékeket kapunk. A 3-as helyzetű hidroximetil-csoport karbamoilezését önmagában ismert módon végezhetjük. így például a 3-hidroximetil-cefem-vegyületeket R6—NCO általános képletű izocianátokkal — ahol Re alkil-csoportot vagy könnyen lehasadó szubsztituenst jelent — reagáltathatjuk, és így a 3-as helyzetben —CH20—CONHRe általános képletű csoportot tartalmazó termékeket állíthatunk elő — ahol Re jelentése a fenti. Amennyiben a kapott termékben Re valamely könnyen lehasadó szubsztituenst jelent, ezt a szubsztituenst kívánt esetben egy következő lépésben (például hidrolízissel) lehasíthatjuk. A további lépésekben könnyen lehasítható Re csoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: klórszulfonil-csoport, brómszulfonil-csoport, halogénezett rövidszénláncú alkanoil-csoportok (például diklóracetil- és triklóracetil-csoport), valamint halogénezett rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportok - (például 2,2,2-triklóretoxikarbonil-csoport). Ezeket a labilis Re csoportokat általában sav- vagy lúg-katalizált hidrolízissel hasíthatjuk le; a lúg-katalizált hidrolízis során lúgként például nátrium-hidrogénkarbonátot alkalmazhatunk. A 3-hidroximetil-cefem-vegyületeket továbbá ciánsavval is karbamoilezhetjük. A ciánsavat rendszerint magában a reakcióelegyben állítjuk elő például alkálifém-danátokból, így nátriumcianátból. A reakció sav, például erős szerves sav, így trifluorecetsav jelenlétében könnyebben zajlik le. A ciánsav tulajdonképpen olyan Re—NCO általános képletű vegyület, ahol Re hidrogénatomot jelent, így e reagens a 3-hidroximetil-cefem-vegyületeket közvetlenül a megfelelő 3-karbamoiloximetil-cefem-vegyületekké alakítja. A fenti karbamoilezési reakciókban kiindulási anyagként felhasználható 3-hidroximetil-cefem-vegyületeket például az 1 121 308 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban, valamint a 783 449 és 841 937 sz. belga szaba5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
