172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
17 172234 18 dalmi leírásokban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő. A 3-as helyzetben aciloximetil-csoportot tartalmazó cefem-vegyületeket például a 3-as helyzetben —CH2X' csoportot tartalmazó cefem-vegyilletékből állíthatjuk elő — ahol X' hidroxil-csoportot, vagy valamely legföljebb 4,0 pKa-értékű, célszerűen legföljebb 3,5 pKaértékű, HX' képletű sav maradékát jelenti (a közölt pKa-értékek vízben, 25 C°-on mért adatok). Ennek megfelelően a kiindulási anyagokban X' például klóratomot, brómatomot, jódatomot, formiloxi-csoportot, az a-helyzetű szénatomon legalább egy elektronvonzó szubsztituenst tartalmazó acetoxi-csoportot, vagy az aromás magban elektronvonzó szubsztítuenst tartalmazó benzoiloxi-csoportot (lásd az 1 241 657 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírást) jelenthet. A 3-aciloximetil-cefem-vegyületekhez vezető nukleofil szubsztitúciós reakciót az 1 241 657 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban közölt módon hajthatjuk végre. A 3-aciloximetil-cefem-vegyületeket a megfelelő 3-hidroximetil-cefem-vegyületek acilezésével is előállíthatjuk. Ebben az esetben az 1 141 293 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módszert követjük, azaz először a 4-es helyzetű karboxil-csoportot aralkilezzük, az így kapott védett vegyület 3-as helyzetű hidroximetil-csoportját acilezzük, majd az aralkil védőcsoportot lehasítjuk. A 3-as helyzetben vinil- vagy szubsztituált vinil-csoportot tartalmazó cefem-vegyületeket a 761 897 sz. belga szabadalmi leírásban közölt módon állíthatjuk elő. A találmány szerinti eljárással előállított cef-2-em-4-karbonsavésztereket például bázissal kezelve alakíthatjuk át cef-3-em-4-karbonsavészterekké. A cef-2-em-vegyületeket oxidációval cef-3-em-l-oxidokká alakíthatjuk. Oxidálószerként például a korábban felsorolt persavakat alkalmazhatjuk. Az így kapott szulfoxid-vegyületet kívánt esetben egy következő lépésben redukálhatjuk, és ekkor a megfelelő cef-3-em-szulfidokhoz jutunk. A szulfoxidokat, azaz a B helyén =S -+0 csoportot tartalmazó cefem-vegyületeket például úgy alakíthatjuk át a megfelelő szulfidokká, hogy a vegyületek aciloxiszulfóniumsóit vagy alkoxiszulfóniumsóit redukáljuk. A sókat magában a reakcióelegyben állíthatjuk elő; acetoxiszulfóniumsók előállítása esetén például reagensként acetilkloridot használhatunk fel. A redukciót például nátrium-ditionittal vagy jodidokkal (így káliumjodiddal) végezhetjük, vízzel elegyedő oldószerben, például ecetsavban, tetrahidrofuránban, dioxánban, dimetilformamidban vagy dimetilacetamidban. A reakciót — 20 C° és +50 C° közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Ha az (I) általános képletű vegyületeket izomer-elegyek formájában kapjuk, a szín-izomert ismert módon, például kristályosítással vagy kromatográfiás úton különíthetjük el. A szín- és anti-izomereket megfelelő analitikai módszerekkel, például ultraibolya spektrumuk, vékonyréteg- vagy papírkromatogramjuk vagy mag-mágneses rezonancia-spektrumuk alapján különböztethetjük meg egymástól. Az (I) általános képletű vegyületek szín-izomerjeinek DMSO-d6 oldatban felvett NMR-spektrumában például az amid-csoport (—NH—) dublettje kisebb értéknél jelenik meg, mint az anti-izomerek spektrumában. Ezeket a jelenségeket a reakciómenet követésére is felhasználhatjuk. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyekben B és R19jelentése a megadott és P jelentése hidrogénatom, például a 774 480 sz. belga és a 2 165 834 sz. francia szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állíthatjuk elő. A P helyén halogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket — ahol Hal halogénatomot, így fluor-, klór- vagy brómatomot jelent — többek között a 2 408 686 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban közölt módszerrel szintetizálhatjuk. A (III) általános képletű savakat úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIV) általános képletű glioxilsavakat — ahol R jelentése a fenti — vagy azok észtereit (XV) általános képletű hidroxilamin-származékokkal reagáltatjuk — ahol Ra, Rb, R20, m és n jelentése a fenti. Az így kapott savakat vagy észtereket például kristályosítással, kromatografálással vagy desztillálással választhatjuk szét tiszta szín- és anti-izomerekre, majd kívánt esetben az észtereket hidrolízissel a szabad savakká alakíthatjuk. A (III) általános képletű savakat úgy is előállíthatjuk, hogy a (XVI) általános képletű savakat — ahol R jelentése a fenti — éterezzük. Éterképző reagensként például (XVII) általános képletű vegyületeket használhatunk fel, ahol Ra, Rb, R20, m és n jelentése a fenti, és T halogénatomot (így klór-, bróm- vagy jódatomot), szulfátcsoportot vagy szulfonát-csoportot (így tozilát-csoportot) jelent. Az izomereket az éterképzés előtt vagy után különíthetjük el. Az éterképzést előnyösen bázis, például kálium-terc-butoxid vagy nátriumhidrid jelenlétében, szerves oldószerben, így dimetilszulfoxidban, gyűrűs éterekben (például tetrahidrof uránban vagy dioxánban) vagy N,N-diszubsztituált amidokban (például dimetilformamidban) hajtjuk végre. Ilyen körülmények között a reakció során az oximino-csoport konfigurációja lényegében nem változik. A (III) általános képletű savak és az azokból levezethető acilezőszerek (például savhalogenidek) új vegyületek. A találmány oltalmi köre e vegyületek előállítására is kiterjed. Azok az (I) általános képletnek egyébként megfelelő vegyületek, amelyekben a 7[)-acilamido-oldallánc karboxil-csoportja védőcsoportot hordoz, ugyancsak újak. A találmány oltalmi köre e vegyületek előállítására is kiterjed. Ezek a monoészter-származékokban — ahol R, Ra, Rb, P, m és n jelentése a fenti — a karboxil-védőcsoport lehet például terc-butil- vagy difenilmetil-csoport. Ezek a monoészterek az (I) általános képletű antibiotikus hatású anyagok előállításának értékes közbenső termékei. Egyes képviselői antibiotikus hatással is rendelkeznek, hatáserősségük azonban rendszerint lényegesen kisebb az (I) általános képletű vegyületekénél. Az (I) általános képletű vegyületek, illetve közbenső termékeik előállítása során előnyösen olyan karboxilvédőcsoportokat (R20, illetve R19) alkalmazunk, amelyek a szintézis megfelelő szakaszában (rendszerint a szintézis utolsó lépésében) könnyen lehasíthatók. Egyes esetekben előnyösen járunk el akkor, ha az észterképzéshez biológiailag alkalmazható, a szervezetben könnyen lehasadó csoportokat (például aciloximetil-csoportokat, így pivaloiloximetil-csoportot) használunk fel, és a végtermékből nem hasítjuk le ezeket a csoportokat. Ekkor az (I) általános képletű vegyületek biológiailag alkalmazható észter-származékaihoz jutunk. A karboxil-csoport védelmére alkalmas csoportok a szakirodalomból jól ismertek; e csoportok jellegzetes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55' 60 65 9
