172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
13 172234 14 (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-(l-karboxi-but-3-enil-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-(l-karboxi-ciklobut-l-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-7-[2-(l-karboxi-ciklobut-l-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-piridiniummetil-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-7 -[2-(l -karboxi-ciklobut-1 -il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-( 1 -metii-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(l-karboxi-ciklobut-1 -il-oxiimino)-2-(f ur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-(l-karboxi-propoxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-(3-karboxi-pent-3-il-oxiimi-no)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-(2-karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(tien-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), valamint a felsorolt vegyületek nem-toxikus származékai, például alkálifémsói, így a megfelelő nátrium- és káliumsók. Az (I) általános képletü cefem-antibiotikumok további értékes csoportját képezik a (X) általános képletű vegyületek — ahol R és P' jelentése a fenti és p értéke 1 vagy 2 —, valamint azok nem-toxikus származékai. Ezek a vegyületek széles antibiotikus hatásspektrummal rendelkeznek, és nagymértékben ellenállnak a ß-laktamäzok hatásának. E vegyületek Haemophilus influenzae-val, valamint Escherichia coli-val és Proteusnembeli mikroorganizmusokkal szemben kiemelkedően aktívak. Escherichia coli-val és Proteus-nembeli mikroorganizmusokkal szemben mutatott nagy aktivitásuk miatt különösen előnyösek a következő vegyületek: (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-karboxi-metoxiimino-2- -(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-3-azidometil-7-[2-karboximetoxiimino-2-(fur-2- -iI)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-7-[2-karboximetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido)-3-(l-meti!-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-karboximetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-7-[2-karboximetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), valamint a felsorolt vegyületek nem-toxikus származékai, például alkálifémsói, így a megfelelő nátrium- és káliumsók. Az (I) általános képletü vegyületeket, valamint azok nem-toxikus származékait önmagában ismert módszerekkel, például a 783 449 sz. belga szabadalmi leírásban ismertetetthez hasonló műveletekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek nem-toxikus származékait önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A bázissal képezett sókat például úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad cefem-karbonsavakat nátriumvagy kálium-2-etil-hexanoáttal reá gáltatjuk. A biológiailag alkalmazható észter-származékokat szokásos észterképző reagensek felhasználásával állíthatjuk elő. Az 1- -oxidok előállítása során a cefem-szulfidokat oxidálószerekkel, például persavakkal, így metaperjódsavval, perecetsavval, monoperftálsavval vagy m-klór-perbenzoésavval, vagy terc-butil-hipoklorittal reagáltatjuk. Az utóbbi reagenst általában gyenge bázis, például piridin jelenlétében alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során acilezőszerként például savhalogenideket, elsősorban savkloridokat vagy savbromidokat használhatunk fel. Ezeket az acilezőszereket úgy állíthatjuk elő, hogy a (III) általános képletű karbonsavakat vagy azok sóit halogénezőszerekkel, például foszforpentakloriddal, tionilkloriddal vagy oxalilkloriddal kezeljük. Egy előnyös eljárásváltozat szerint a savkloridok előállítása során a (III) általános képletü karbonsavak nátrium-, káliumvagy trimetilammónium-sóit oxalilkloriddal reagáltatjuk, ebben az esetben ugyanis csak elhanyagolható mértékű izomerizáció megy végbe. Ha acilezőszerként savhalogenideket alkalmazunk, az acilezést vizes vagy nem-vizes reakcióközegben, általában — 50 °C és +50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen — 20 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten, kívánt esetben savmegkötőszer jelenlétében hajthatjuk végre. Reakcióközegként például vizes ketonokat (így vizes acetont), észtereket (így etilacetátot), halogénezett szénhidrogéneket (így metilénkloridot), amidokat (így dimetilacetamidot), nitrileket (így acetonitrilt) vagy a felsorolt oldószerek elegyeit alkalmazhatjuk. A reakció során felszabaduló hidrogénhalogenidek megkötésére például tercier aminokat (így trietilamint vagy dimetilanilint), szervetlen bázisokat (így kalciumkarbonátot vagy nátriumhidrogénkarbonátot), továbbá epoxidokat (például rövidszénláncú 1—2-alkilén-oxidokat, így etilénoxidot vagy propilénoxidot) használhatunk fel. Az (I) általános képletű vegyületek előállítása során acilezőszerként magukat a (III) általános képletű szabad karbonsavakat is felhasználhatjuk. Ebben az esetben az acilezést előnyösen kondenzálószer, például karbodiimidek (így N,N'-dietil-, dipropil- vagy -di-izopropil-karbodiimid, N.N'-diciklohexil-karbodiimid vagy N-etil-N'-dimetilaminopropil-karbodiimid), karbonil-vegyületek (így karbonil-diimidazol) vagy izoxazóliumsók (így N-etiI-5-fenil-izoxazolium-perklorát) jelenlétében hajtjuk végre. A reakciót célszerűen vízmentes közegben, például metilénkloridban, dimetilformamidban vagy acetonitrilben végezzük. Acilezőszerként továbbá a (III) általános képletű karbonsavak egyéb amidképző származékait, így a megfelelő szimmetrikus anhidrideket vagy vegyes anhidrideket (például pivalinsavval vagy halogénhangyasavészterekkel, így halogénhangyasav-rövidszénláncú alkilészterekkel képezett vegyes anhidrideket) is felhasználhatjuk. A szimmetrikus vagy vegyes anhidrideket magában a reakcióelegyben is előállíthatjuk; így például a vegyes anhidrideket N-etoxikarbonil-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin felhasználásával képezhetjük. A vegyes anhidrideket foszforsavakkal (például foszforsavval vagy foszforossavval), kénsavval vagy alifás vagy aromás szulfonsavakkal (például p-toluolszulfonsawal) is képezhetjük. Az Ra és/vagy Rb helyén karboxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén sok esetben szükség lehet a karboxil-csoport átmeneti védel-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
