172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
11 172234 alkilamino-csoport és/vagy acilamino-csoport. Az R15 jelentésénél felsorolt csoportok egynél több szubsztituenst is hordozhatnak. Amennyiben nukleofil vegyületként vizet használunk, 3-hidroximetil-cefem-vegyületekhez jutunk. Ezek a 3- -hidroximetil-vegyületek, valamint nem-toxikus származékaik antibakteriális aktivitással rendelkezhetnek, továbbá a P helyén acetoximetil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek metabolitjai lehetnek. A 3-hidroximetil-cefem-vegyületeket acilezéssel a 3-as helyzetben —CH2—QCO—R16 vagy —CH2—OCO— —AR17 általános képletű csoportot hordozó származékaikká alakíthatjuk — ahol A oxigénatomot, kénatomot vagy —NH-csoportot jelent, R16 jelentése szerves csoport, és R17 hidrogénatomot vagy szerves csoportot jelent. Az R16CO- és R,7A—CO-csoport a cefem-vegyületek irodalmában ismertetett, hasonló helyzetű csoportok bármelyike lehet, és legföljebb 20 szénatomot tartalmazhat. Ennek megfelelően R16 (és adott esetben R17) jelentése a megadott. A cefem-váz fenti típusú 3-as helyzetű szubsztituensei tehát például a következő csoportok lehetnek: rövidszénláncú alkanoiloximetil-csoportok, így acetoximetilvagy izobutiriloximetil-csoport, rövidszénláncú alkenoiloximetil-csoportok, így krotonoiloximetil-csoport, aroiloximetil-csoportok, így benzoiloximetil-csoport, karbamoiloximetil-csoport, N-(rövidszénláncú)-alkil-karbamoiloximetil-csoportok, így N-metil-karbamoiloximetil-csoport, és N-(halogénalkil)-karbamoiloximetil-csoportok, így N-(2-klór-etil)-karbamoiloximetil-csoport. A cefem-vegyületek további értékes csoportját képezik azok a származékok, amelyek 3-as helyzetéhez —CH2Hal általános képletű csoport kapcsolódik. E képletben Hal klór-, bróm- vagy jódatomot jelent. E vegyületeket elsősorban közbenső termékként alkalmazhatjuk a 3-as helyzetben —CH2—Y csoportot tartalmazó cefem-származékok előállítására, ahol Y nukleofil csoportot, például valamely korábban ismertetett, nitrogén-, oxigén- vagy kéntartalmú nukleofil csoportot jelent. Amennyiben egyebet nem közlünk, a leírásban és az igénypontsorozatban az alifás csoportokkal kapcsolatban használt „rövidszénláncú” megjelölésen legföljebb 6 szénatomos csoportokat értünk. A cikloalifás csoportokkal kapcsolatban használt „kis szénatomszámú” megjelölés azt jelenti, hogy a csoport 3—7 szénatomot (például 5—7 szénatomot) tartalmazhat. Az (I) általános képletű vegyületek különösen értékes csoportját képezik a (VI) általános képletű vegyületek — ahol R jelentése a fenti Rc metil-, etil-, propil-, allilvagy fenil-csoportot jelent, Rd jelentése hidrogénatom, karboxil-csoport vagy (előnyösen) az Rc jelentésénél felsorolt valamely csoport, vagy Rc és Rd a közbezárt szénatommal együtt ciklobutilidén-, ciklopentilidénvagy ciklohexilidén-csoportot képez, és P' jelentése hidrogénatom, acetoximetil-csoport, benzoiloximetil-csoport, N-metilkarbamoiloximetil-csoport, azidometil-csoport, a (c) általános képletű csoport, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 ciano-, karboxil- vagy 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot (például metoxikarbonil- vagy etoxikarbonil-csoportot) jelent, —CH2Y"" általános képletű csoport, ahol Y'"" valamely (V) általános képletű nitrogéntartalmú nukleofil vegyület maradékát jelenti, amelyben R18 jelentése hidrogénatom, karbamoil-, karboximetil- vagy szulfo-csoport), vagy Y""' piridazin-maradékot jelent, vagy —SR14' általános képletű csoportot, ahol R14’ jelentése piridil-, diazolil-, triazolil-, tetrazolil-, tiazolil-, tiadiazolil- vagy oxadiazolil-csoport, R14’ továbbá a felsorolt csoportok szubsztituált (például rövidszénláncú alkil- vagy fenií-csoporttal szubsztituált) származékait is jelentheti, így R14’ például N-metil-pirid-2- -il-, l-metil-tetrazol-5-il-, l-fenil-tetrazol-5-il-, 5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il- vagy 5-fenil-l,3,4-oxadiazol-2- -il-csoport is lehet —, továbbá a (VI) általános képletű vegyületek nem-toxikus származékai. Ezek a vegyületek széles antibíotikus hatásspektrummal rendelkeznek, a Haemophilus influenzae-val és a Proteus-nembeli mikroorganizmusokkal szemben nagymértékben aktívak, ellenállnak a (i-laktamázok hatásának, és a Pseudomonas-nembeli mikroorganizmusokkal, így a Pseudomonas aeruginosa-val szemben in vitro körülmények között különösen nagy aktivitást fejtenek ki. A Proteus- és Pseudomonas-nembeli mikroorganizmusokkal szemben kifejtett különösen nagy aktivitásuk következtében igen előnyösek az alábbi vegyületek: (6R,7R)-7-[2-(2-karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-piridiniummetil-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-7-[2-(2-karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-(5-metil-l,3,4-tiadiazol-2-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(2-karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-7-[2-(2-karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-(transz-2-metoxikarbonil-vinil)-cef-3- -em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-7-[2-(2-karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-piridaziniummetil-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-7-[2-(2-karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-(l-karboxi-ciklopent-l-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-7-[2-(l-karboxi-ciklopent-l-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-piridiniummetil-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-7-[2-( 1 -karboxi-ciklopent-1 -il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-(transz-2-karboxi-vinil)-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-7-[2-(l-karboxi-ciklopent-l-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-3-( 1 -metil-tetrazol-5-il-tiometil)-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-(l-karboxi-ciklopent-1 -il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer), (6R,7R)-7-[2-(l-karboxi-ciklopent-l-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer). 12 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
