172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
47 172234 48 keverjük, majd 1,2 g m-klór-perbenzoesav diklórmetános oldatát adjuk hozzá. Az elegyet további 40 percig keverjük, majd az oldószert lepároljuk, és a maradékot etilacetát és telített, vizes nátriumklorid-oldat között megoszlatjuk. Az etilacetátos fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátrium - klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. 9,77 g sárga, habszerű maradékot kapunk. A terméket éterrel eldörzsöljük, a sárga, szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 7,27 g cím szerinti vegyület terc-butilészterének 1-oxidját kapunk. 7,07 g így kapott szulfoxid-vegyület és 14,34 g káliumjodid 100 ml dimetilformamiddal készített oldatához sós jégfürdőn, keverés közben 3,08 ml acetilklorid 15 ml dimetilformamiddal készített oldatát adjuk. Az oldatot 3,5 órán át keverjük, majd 1,54 ml acetilklorid dimetilformamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az oldatot 1 órán át keverjük, majd vizes nátrium-metabiszulfit-oldat és etilacetát között megoszlatjuk. A szerves fázist vizes nátrium-metabiszulfit-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk, és kis térfogatra bepároljuk. A kapott oldatot lassú ütemben, keverés közben fölöslegben vett petroléterhez (forráspont-tartomány: 40—60 °C) adjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, petroléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 7 g (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetilésztert (szín-izomer) kapunk; >.max (etanol): 277 nm (s = 16 540); vmax (nujol): 1782 (fi-laktám), 1740 és 1720cm-1 (CONHj); T(DMSO-d6): 0,25 (d, NH), 3,40 (s, NH2) és 8,8 [s, —C(CH3)2]. 1,0 g így kapott diésztert 5 ml trifluorecetsavban oldunk, az oldatot 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd éterrel hígítjuk, vízzel mossuk és bepároljuk. A maradékot etilacetát és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. A szerves fázist nátriumhidrogénkarbonát-oldattal ismét extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, etilacetáttal mossuk, 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajos maradékot kevés etilacetátban oldjuk, és az oldatot lassú ütemben, keverés közben fölöslegben vett petroléterbe (forráspont-tartomány: 40—60 °C) adagoljuk. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, petroléterrel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 0,645 g (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-karboximetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-pivaloiloximetilésztert (szín-izomer) kapunk; Xmax (etanol): 278 nm (e = 16 900), vmax (nujol): 1778 cm'1 (P-laktám); x (DMSO-d6): 0,25 (d, NH), 2,16, 3,26, 3,38 (fur-2-il-protonok) és 4,10 (dd, 7-H). A kiindulási anyagként felhasznált (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2- -(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót a következőképpen állítjuk elő: 5 g 2-terc-butoxikarbonil-metoxiimino-2-(fur-2-il)-ecetsav (szín-izomer) 200 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához 2,58 ml trietilamint és 2 csepp dimetilformamidot adunk. Az oldatot keverés közben 0 °C-ra hűtjük, és 1,58 ml oxalilkloridot adunk hozzá. Az oldatot 1 órán át keveijük, majd bepároljuk. A maradékot 150 ml acetonban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót keverés közben, 1 óra alatt 5,08 g (6R,7R)-3-karbamoiloximetü-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav és 3,74 g nátrium-hidrogénkarbonát 150 ml acetonnal és 300 ml vízzel készített oldatához adjuk. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az acetont lepároljuk. A vizes maradékot éterrel fedjük, híg vizes sósavoldattal pH = 1,8-ra savanyítjuk, majd a fázisokat elválasztjuk egymástól. A vizes fázist éterrel extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(fur-2- -il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat (szín-izomer) kapunk; Xmax (foszfátpuffer, pH =6): 274,5 nm (6 = 17 520), vmax (CHBr3): 1785 ((3-laktám), 1686 és 1530 cm-1 (CONH); x (DMSO-d6): 0,29 (d, NH), 4,19 (dd, 7-H) és 4,79 (d, 6-H). 9,02 így kapott sav 40 ml acetonnal készített oldatához keverés közben 2,86 g nátrium-2-etil-hexanoát 40 ml acetonnal készített oldatát adjuk. A kapott oldatot lassú ütemben, keverés közben 1600 ml petroléterhez (forráspont-tartomány: 40—60 °C) adjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, mossuk, és vákuumban szárítjuk. 8,71 g (6R,7R)-3-karbamoiloximetil-7-[2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsót (szín-izomer) kapunk; Xmax (pufferoldat, pH =6): 274,5 nm (e = 17 650), vmax (nujol): 1755 (P-laktám) és 1608 cm-1 (—COO); x (DMSO-d6): 0,4 (d, NH), 4,4 (dd, 7-H) és 4,98 (d, 6-H). 68. példa (lS,6R,7R)-3-Acetoximetil-7-[2-(2-karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-l-oxid (szín-izomer) a) 1,21 g(6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-(2-karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-di-terc-butilészter (szín-izomer) 25 ml piridinnel és 1 ml vízzel készített, —45 C°-os oldatához erélyes keverés közben 0,3 ml terc-butil-hipokloritot adunk. 2 perc elteltével az oldathoz 1 ml 2 n vizes kénessav-oldatot adunk, és az elegyet azonnal 100 ml 20 térfogat%-os vizes foszforsav-oldatba öntjük. A vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 50 ml 0,5 n vizes sósavoldattal, 50 ml vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A nyers terméket preparatív szilikagél-rétegkromatográfiával tisztítjuk, eluálószerként 4: 1 arányú etilacetát-petroléter (forráspont-tartomány: 60—80 °C) elegyet használunk. A kisebb mozgékonyságú sávot etilacetáttal extraháljuk. 505 mg (lS,6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-(2-karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-di-terc-butilésztert (szín-izomer) kapunk; vmax (nujol): 1798 (ß-laktäm), 1738, 1727, 1715 (acetát és —COO-terc-butil), 1680 és 1542 cm“1 (CONH). x (DMSO-dfi): 0,28 (d, J = 8 Hz, NH), 4,19 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 5,02 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,71 és 6,38 (AB-q, J = 18 Hz, 2-H). 0,38 g így kapott terméket néhány csepp anizolt tartalmazó 5 ml trifluorecetsavhoz adunk, és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A vörös, olajos maradékot 2 ml etilacetáttal hígítjuk, és az elegyet erélyes keverés közben 50 ml petroléterbe (forráspont-tartomány: 60—80 C°) csepegtetjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 5 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 24
