172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
49 172234 50 éterrel mossuk és szárítjuk. 185 mg (60%) (lS,6R,7R)-3- -acetoximetil-7-[2-(2-karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-l-oxidot (szín-izomer) kapunk; Xmax (etanol): 276 nm (e = 16 600), vmax (nujol): 1790 (ß-laktäm), 1730 (acetát), 1720 (—COOH), 1680 és 1523 (—CONH) és 1040 cm"1 (S-O); T (DMSO-dg); 0,21 (d, J = 8 Hz, NH), 4,17 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H), 5,01 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,71 és 6,32 (AB-q, J = 18 Hz, 2-H), 8,49 [s, = C(C//3)2]. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 0,99 g 2-(2-terc-butoxikarbonil-prop-2-il-oxiimino)-2- -(fur-2-il)-ecetsav és 0,69 g diciklohexil-karbodiimid 10 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatához 1,05 g (6R,7R)-7-amino-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-terc-butilészter 10 ml vízmentes diklórmetánnal készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket 2 X 20 cm méretű, 100—200 mesh finomságú MFC-szilikagéilel töltött oszlopon bocsátjuk át, eluálószerként 1 ; 1 arányú etilacetát : petroléter (forráspont-tartomány: 60—80 °C) elegyet használunk. Azokat a frakciókat, amelyek vékonyrétegkromatográfiás elemzés alapján a kívánt terméket tartalmazzák, egyesítjük és feldolgozzuk. 1,29 g (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-(2-karboxi-prop-2-il-oxiimino)-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4- -karbonsav-di-terc-butilésztert (szín-izomer) kapunk ; vmax (CHBr3): 1776 (ß-laktäm), 1725, 1712 (acetát és —COO-terc-butil), 1678 és 1512 cm-1 (CONH); t (CDCI3): 1,90 (d, J = 8 Hz, NH), 4,08 (dd, J = 5 és 8 Hz, 7-H) és 4,98 (d, J = 5 Hz, 6-H). A példa E példában a gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük. Injekciós célokra alkalmas száraz porkészítmény Üveg-fiolákba 500 mg vagy 1,00 g steril (6R,7R)-3- -acetoximetil-7-[2-(l-karboxi-ciklopent-1 -iI-oxiimino)-2- -(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsót (szín-izomer) töltünk. A fiolák töltését aszeptikus körülmények között, nitrogén-védőgáz alkalmazásával végezzük. A fiolákat gumidugóval vagy gumikoronggal zárjuk le, és a záróelemet alumínium rögzítőgyűrűvel erősítjük az üveg pereméhez. így megakadályozhatjuk a gázcserét, illetve a mikroorganizmusok behatolását. Az így kapott porampullás készítményt felhasználás előtt injekciós célokra alkalmas vízzel vagy más megfelelő steril hordozóanyaggal elegyítjük. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új (I) általános képletű 7ß-acilamido-cef-3- -em-4-karbonsav-származékok és nem-toxikus származékaik előállítására tiszta szín-izomerek vagy legalább 90% szín-izomert tartalmazó szín-anti-izomerelegyek formájában — ahol R jelentése tienil- vagy furil-csoport, Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkil-csoport, 2—4 szénatomos alkenil-csoport, 3—7 szénatomos cikloalkil-csoport, fenil-csoport, naftil-csoport, tienilcsoport, furil-csoport, karboxil-csoport, 2—5 szénatomos alkoxikarbonil-csoport vagy ciano-csoport, vagy Ra és Rb a közbezárt szénatommal együtt 3—7 szénatomos cikloalkilidén- vagy cikloalkenilidén-csoportot képezhet, m és n értéke 0 vagy 1 ésm+n =0 vagy 1, P jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkanoiloximetil-, benzoiloximetil-, karbamoiloximetil-, vagy N-metilkarbamoiloximetil-csoport, valamely (c) általános képletű csoport, ahol R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, karboxil-csoportot, ciano-csoportot, 2—7 szénatomos alkoxikarbonil-csoportot, 1—6 szénatomos alkil-csoportot, 5—7 szénatomos cikloalkil-csoportot, fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoportot vagy 6—12 szénatomos mono- vagy biciklusos karbociklusos aril-csoportot jelent, vagy valamely —CH2Y általános képletű csoport, ahol Y jelentése valamely nitrogén-tartalmú nukleofil vegyület maradéka, előnyösen valamely tri-(l—6 szénatomos alkil)-amin vagy heterociklusos tercier amin maradéka, azido-csoport, amino-csoport, acilamido-csoport, azido-csoport és egy acetilén-, etilén- vagy ciano-típusú dipolarofil vegyület reakciójával kapott csoport, valamely széntartalmú nukleofil vegyület maradéka, előnyösen (d) általános képletű csoport, ahol R10 és R11 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, ciano-csoport, rövidszénláncú alkil-csoport, fenil-csoport, egy vagy több halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, amino- vagy rövidszénláncú alkilamino-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, karboxil-csoport, rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoport, mono- vagy di-aril-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonilcsoport, rövidszénláncú alkilkarbonil-csoport, aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoport vagy 5 vagy 6 szénatomos cikloalkil-csoport, és R12 jelentése hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-csoport, fenil-csoport, egy vagy több halogénatommal, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, nitro-, amino- vagy rövidszénláncú alkilamino-csoporttal szubsztituált fenil-csoport, aril-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, vagy 5 vagy 6 szénatomos cikloalkil-csoport, valamely kénatomot tartalmazó nukleofil vegyület maradéka, előnyösen tiokarbamid, ditiokarbamát, tioamid, tioszulfát, tiosav- vagy ditiosav-vegyület kéntartalmú maradéka, —S(0)nR13 általános képletű csoport, ahol n értéke 0, 1 vagy 2 és R13 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, kis szénatomszámú cikloalkil-csoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, 6—12 szénatomos monovagy biciklusos karbociklusos aril-csoport vagy heterociklusos csoport, —SR14 általános képletű csoport, ahol R14 jelentése rövidszénláncú alkil-csoport, rövidszénláncú alkanoil-csoport, fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, rö-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
