172234. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-béta-acilamido-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállítására
27 172234 28 35. reakció 2-Bróm-2-metil-malonsav-di-terc-butilészter 1,7 g nátriumhidrid (80%-os olajos diszperzió) 60 ml tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben, nitrogénatmoszférában 11,52 g metil-malonsav-di-terc-butilésztert adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át 60—70 °C-on keverjük, majd a kapott, átlátszó oldatot — 25 °C-ra hűtjük, és gyors ütemben 2,6 ml bróm 30 ml diklórmetánnal készített oldatát adjuk hozzá. Az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd bepároljuk. A maradékot éterrel elegyítjük, az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd csökkentett nyomáson frakcionáltan desztilláljuk. 7,56 g (49%) 2-bróm-2-metil-malonsav-di-terc-butilésztert kapunk; fp.: 78—86 °C/1,0 Hgmm; vmax (CHBr3): 1730 cm"1 (C02-terc-butil); T (CDCI3): 8,05 [s, C(CH3)3] és 8,53 [2s, —CH3 és—C(CH3)3], 36. reakció 2-Bróm-2-metil-malonsav-etilészter-terc-butilészter E vegyületet a 35. reakció szerint állítjuk elő. A terméket 83%-os hozammal kapjuk; fp.; 64—68 °C/0,03 Hgmm. 37. reakció 1-Brómmetil-ciklopropán-1 -karbonsav E vegyületet ciklobután-karbonsav brómozásával állítjuk elő. Brómciklobután-karbonsav mellett körülbelül 15%-nyi l-brómmetil-ciklopropán-l-karbonsavat kapunk; op.: 83—84 °C (60—80 °C forrásponttartományü petroléterből átkristályosftva). (DMSO-dfi); 6,25,8,65 és 8,90. 1. példa aj (6R,7R)-3-Acetoximetil-7-[2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4- -karbonsav (szín-izomer) 1,35 g 2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(fur-2-il)-ecetsav (szín-izomer), 50 ml vízmentes diklórmetán, 0,7 ml trietilamin és 1 csepp dimetilformamid elegyéhez keverés közben, 5 C°-on 0,45 ml oxalilkloridot adunk. Az oldatot 1 órán át 5 C°-on keverjük, majd 5 C°-on szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml acetonban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót keverés közben, 30 perc alatt 1,36 g (6R,7R)-3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4- -karbonsav, 100 ml víz, 50 ml aceton és 1,0 g nátriumhidrogénkarbonát elegyéhez adjuk. Az adagolás alatt az oldatot jéggel hűtjük. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot pH = 1,8 értékre savanyítjuk, és éterrel extraháljuk. Az éteres extráktumokat egyesítjük, vízzel és teMtétt, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 2,52 g (96%) halványsárga, habszerű (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-terc-butoxikarbo-nilmetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk; (a)D = -(-28,5 (c = 0,96, dimetilszulfoxidban); Xmax (foszfátpuffer, pH =6): 276,5 nm (s = 17 900). b) (6R,7R)-3-Acetoximetil-7-[2-karboximetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav-dinátriumsó (szín-izomer) 1,422 g (6R,7R)-3-acetoximetil-7-[2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsav (szín-izomer) és 0,25 ml anizol 5 ml trifluorecetsavval készített oldatát 5 percig szobahőmérsékleten tartjuk. Az elegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékhoz 10 ml etilacetátot adunk, majd az elegyet ismét bepároljuk. Ezután a maradékot éter és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat között megoszlatjuk. Az éteres fázist nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk, majd a lúgos vizes fázisokat egyesítjük, és éter alatt pH = 1,8 értékre savanyítjuk. A savas elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumokat egyesítjük, vízzel és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 942 mg (74%) (6R,7R)-3- -acetoximetil-7-[2-karboximetoxiimino-2-(fur-2-il)-acetamido]-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk; T(DMSO-d6): 0,24 (d, J = 8 Hz, NH), 4,13 (dd, 1-H) és 5,31 (s, CH2C02U). 900 mg így kapott termék 9 ml acetonnal készített oldatát 700 mg 2-etil-hexánkarbonsav-nátriumsó 5 ml acetonnal készített oldatával semlegesítjük. Az elegyet 10 percig keverjük, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük, kevés acetonnal mossuk, és szárítjuk. A dinátriumsót 60%-os hozammal kapjuk. (a)D = +15° (c = 1,08, dimetilszulfoxidban); vmax (nujol): 1766 cm-1 (ß-laktüm). 2—26. példa Általános eljárásmód (6R,7R)-7-(2-aril-2-karboxi-Rq-oxiimino-acetamido)-3-(szubsztituált)-cef-3-em-4- -karbonsavak (szín-izomerek) és/vagy sóik előállítására (XIX és XX általános képletű vegyületek) „A” módszer: 1 mólekvivalens 2-aril-2-terc-butoxikarbonil-Rq-oxiiminoecetsav (szín-izomer) és 1 mólekvivalens trietilamin metilénkloriddal készített, adott esetben pár csepp N,N-dimeti!formamidot tartalmazó oldatához az 1. példában közölt módon 1 mólekvivalens oxalilkloridot adunk. Az elegyet körülbelül 1 órán át 0—5 °C-on tartjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot acetonban oldjuk vagy szuszpendáljuk, és ezt az elegyet 1—1,2 mólekvivalens (6R,7R)-3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4- -karbonsav és 2—2,5 mólekvivalens nátriumhidrogénkarbonát jéghideg, vizes vagy vizes-acetonos oldatához adjuk keverés közben. A reakcióelegyet 0,5—2,5 órán át keverjük, eközben szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd az acetont csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradék pH-ját 1,5 és 2,0 közötti értékre állítjuk, és a terméket etilácetáttal, éterrel vagy metilénkloriddal kivonjuk. A szerves fázist vízzel és/vagy telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és bepároljuk. A kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
