172221. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tenilpropilamin-származékok előállítására
9 172221 10 Rezerpin-vizsgálat [Rubin, B, Malone, M. H., Waugh, M. H. és Bürke, J. C. : Journal of Pharmacology and Experimental 5 Therapeutics, 120), 125 (1957)] Egérnek 5 mg/testsúlykg dózisban szubkután beadott rezerpin súlyos depresszió tüneteit okozza abszolút merevséggel, a szemhéjak ptózisával, hipotermiával és 10 katatóniával együtt. Amennyiben a rezerpinnel együtt antidepresszív hatású anyagot adunk be. akkor ez a depressziós állapot teljesen vagy részben inegs/űnik. A fentiekben ismertetett vizsgálatokban kapott eredményeket az alábbi II. táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban megadott számértékek minden egyes vizsgálatban az átlagos hatásos dózis nagyságára utalnak. A beadás módjára az „I. V.” (intravénás), „I. P.” (intraperitoneális) és „P. O.” (orális) rövidítésekkel utalunk. II. táblázat Vizsgálat Vegyület Aktivitási összehúzódási Egynsúlyérzékelési Explorációs i Rezerpin 933 CB 25 I. P. 50 I. P. 30 1. P. 25 1. P. j 751. p. 100 P. O. 100 P. O. 50 P. O. 25 P. O. i 100 p. 0. 31004 CB 12,5 I. P. 100 I. P. 100 I. P. 60 I. P. — 31013 CB 50 I. P. — — 50 I. P. 1 — 31015 CB 20 I. P. 50 I. P. 501. p: 25 I. P. 50 I. P. 994 CB 100 I. P. 100 1. P. 50 1. P. 50 I. P. ; 50 I. P. 50 P. O. 1 50 P. O. 31001 CB 50 I. P. 100 I. P. 100 I. P. — — 934 CB 30 I. P. — 12,5 I. P. 20 I. P. 50 I. P. 31012 CB 50 I. P. 100 1. P. 100 I. P. 50 I. P. 1 — 31016 CB 12,5 I. P. — — 20 I. P. í 50 I. P. 31023 CB 25 I. P. 25 I. P. 30 I. P. — I — 31030 CB 100 I. P. 50 I. P. 25 I. P. 50 I. P. 1 — További vizsgálatokat végzünk az 1 általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik antikataleptikus és görcsoldó hatásának igazolására. 35 Az antikataleptikus aktivitást a Boissier, J. R. és Simon, P. [Therapie, 18, 1257 (1963)] által ismertetett, úgynevezett proklórperazin-tesztben vizsgáljuk. Ha egy patkánynak 25 mg/testsúlykg dózisban intraperitoneálisan proklórperazint beadunk, akkor az állat katalep- 40 tikus állapotba kerül, mely állapot közelebbről azzal jellemezhető, hogy az azonos oldalon levő végtagok keresztezik egymást. Ezt a kritériumot használjuk tehát a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek antikataleptikus aktivitásának vizsgálatára. Minden 45 egyes kísérletben 5 kontrollt és a kísérleti vegyület különböző dózisaival kezelt 5 patkányt használunk. A 933 CB és 994 CB vegyületek esetében a hatásos dózis intraperitoneális beadás esetén 25 mg/testsúlykg, orális beadás esetén pedig 30 mg/testsúlykg. 50 • Az antidepresszív hatás kiértékelésére az alábbi két vizsgálatot alkalmazhatjuk : Rezerpin által kiváltott fekély patkányokban 55 [Blackmann, J. G. és Campion, D. S.: British Journal of Pharmacology, 14.112—116(1959)] . Rezerpint intraperitoneális úton 5 mg/testsúlykg dózisban beadva patkányokban a beadástól számított 10-r 20 órán belül gyomorfekély fejlődik ki. Imipramin-típusú antidepresszív hatóanyagok meggátolják a fekély kifejlődését vagy legalábbis csökkentik súlyosságát Ebben a kísérletben tehát például a 933 CB vegyület 65 hatásos dózisa intraperitoneális beadás esetében 25 mg/'kg és orális beadás esetében 50 mg/kg, míg a 994 CB vegyület hatásos dózisa intraperitoneális beadás esetében 50 mg/kg és orális beadás esetében 100 mg/kg. Elektroenkefalográfiás vizsgálat [Schmitt, H. és Schmitt, H.: Therapie, 3, 675—684 (1966)] A dorzális hippocampus elektromos stimulálása (6 V ; 30 Hz/sec; egy-egy impulzus időtartama 1,5 milliszekundum; kezelés időtartama 5 másodperc) elektromos kisülésekhez vezet nyúlban, amelyek folytatódnak az elektromos stimulálás megszakítása után is néhány másodpercen át. Normális állatban ennek időtartama 15—19 másodperc. Ha a nyúl valamilyen antidepresszív hatóanyag hatása alatt van, abban az esetben ezek a kisülések jóval hosszabb időn át tartanak. A kísérleteket 6 eszméleténél levő nyúlból — amelyekbe elektróda van vezetve Monnier, M. és Gangloff, H [„Atlas of Stereotaxic brain research on the conscious rabbit” (Eszméleténél levő nyúlon végzett sztereotaxikus agyvizsgálat atlasza) című könyv, megjelent az Elsevier Kiadó gondozásában 1961-ben] módszerével — álló csoportokon végezzük, a kísérleti vegyületeket intravénás úton beadva. A kisülések időtartama 60%-kal nő, ha a nyulakat a 933 CB vegyülettel és 20°/„-kal nő, ha a nyulakat a 994 CB vegyülettel kezeljük. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek görcsoldó hatását patkányok izolált nyombelén vizsgáljuk, amelyeket levegőztetett tyrode-fürdőben 37 C- on tartunk nem elpusztult állapotban. Görcsöket vál-5
