172216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav és sói elkülönítésére
5 172216 6 5 iJ.g/ml koncentrációban a klavulánsav nem gátolja] az ampicillin már 10 jj.g/ml-nél kisebb koncentrációban gátolja 1 ;xg/m I klavulánsav jelenlétében. Nőstény egereken végzett kísérletekben megállapítottuk, hogy az egerek vérében és szöveteiben 5 y.g/ml-nél lényegesen nagyobb klavulánsav-koncentráció érhető el klavulánsav-nátriumsó 100 mg/testsúlykg dózisban történő szubkután beadása útján, illetve hatásos klavulánsav-koncentráció érhető el klavulánsav-nátriumsó 100 mg/testsúlykg dózisban történő orális beadása útján is. A klavulánsav leginkább hasznosítható sói a gyógyászatilag elfogadható sók, így a nátrium-, kálium-, kalcium-, magnézium-, aluminium-, ammonium- és szubsztituált ammóniumsók. Az utóbbi sókra példaként megemlíthetjük a trimetilammóniumsót, a prokainnal alkotott sót, a benzatinnal alkotott sót, valamint a penám-karbonsavszármazékok és cefem-karbonsavak sóinak képzéséhez szokásosan használt egyéb bázisokkal alkotott sókat. A klavulánsav gyógyászatilag nem elfogadható sói hasznos közbenső termékek klavulánsav-észterek előállításában. így például a klavulánsav lítiumvagy ezüstsója benzil-bromiddal reagáltatható a szinergistaként hasznosítható klavulánsav-benzilészter előállítására. Rendkívüli fontossággal bír az a tény, hogy a klavulánsav sói stabilabbak, mint maga a klavulánsav. A klavulánsav különösen előnyösen felhasználható sói közé tartozik a III képletű nátriumsó és a IV képletű káliumsó. Ezeknek a sóknak a kristályos formái kristályvizet tartalmazhatnak. A klavulánsav hasznosítható észterei közé tartoznak a például metanollal, etanollal, propanollal, butanollal, 2,2,2-triklór-etanollal, 2,2,2-trifluor-etanollal, benzilalkohollal, p-nitro-benzilalkohollal, fenollal, acetoxi-metanollal, pivaloiloxi-metanollal vagy 2-dimetilamino-etanollal alkotott észterek. A klavulánsav különböző észterei hasznos közbenső termékként a klavulánsav tisztításának különböző módszereiben hasznosíthatók. Számos klavulánsavészter felhasználható szinergistaként. Feltételezhetően ezek az észterek azáltal fejtik ki hatásukat, hogy az észter klavulánsavvá hidrolizálódik. Mint már említettük, a klavulánsav, valamint sói értékes farmakológiai hatásúak. így a klavulánsav vagy valamelyik sója a gyógyszergyártásban használt hordozó- és/vagy segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítményekké alakítható. A gyógyászati készítmények beadhatók orálisan vagy parenterálisan, vagy pedig helyileg alkalmazhatók. Felhasználásuk emlősök, beleértve az embert is, fertőzéseinek kezelésére történik. A gyógyászati készítmények lehetnek például tabletták, kapszulák, krémek, szirupok, szuszpenziók, oldatok, porok, valamint injektálás vagy infúzió útján beadható steril készítmények. Ezek a készítmények a hatóanyagon kívül a gyógyszergyártásban, közelebbről az antibiotikumok gyártásában hagyományosan használt hordozó- és/vagy segédanyagokat, például hígítószereket, kötőanyagokat, színezékeket, ízesítőanyagokat, konzerválóanyagokat vagy szétesést elősegítő anyagokat tartalmazhatnak. A klavulánsavat vagy valamelyik sóját tartalmazó, injektálható vagy infúzió útján beadható gyógyászati készítmények különösen célszerűen használhatók fel, minthogy a beadás után a klavulánsav koncentrációja a szövetekben különösen magas. így különösen előnyösek azok a gyógyászati készítmények, amelyek steril formában klavulánsavat vagy valamelyik sóját tartalmazzák. Előnyösek továbbá azok az egységdózisú orális készítmények, amelyek a klavulánsavat vagy valamilyen sóját tartalmazzák. Bizonyos körülmények között a klavulánsavat vagy valamilyen sóját tartalmazó orális készítmények hatékonysága megnövelhető, ha ezek a készítmények valamilyen pufferoló anyagot vagy enteroszolvens bevonóanyagot tartalmaznak, miáltal a klavulánsav vagy sója vagy észtere nem kerül hosszabb időn át érintkezésbe az erősen savas gyomornedvvel. Az ilyen pufferolt vagy enteroszolvens bevonóanyaggal bevont készítmények a gyógyszergyártásban ismert módszerekkel állíthatók elő. A gyógyászati készítményekben a klavulánsav vagy valamelyik sója az egyetlen hatóanyag lehet vagy pedig a gyógyászati készítmény tartalmazhat egy 6-acilamido-2,2-dimetil-penám-4-karbonsav-származékot vagy egy 7-acilamido-3-(adott esetben acetoxi-, piridil-, karbamoiloxi- vagy egy heterociklusos kén-vegyületekből származó csoporttal helyettesített)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-származékot is. Az ilyen szinergikus hatású készítmények célszerűen az említett cefem-karbonsavszármazékként vagy penám-karbonsavszármazékként nemcsak olyan antibiotikumokat tartalmazhatnak, amelyek ismert módon rendkívül érzékenyek a fí-laktamázokra, hanem olyan antibiotikumokat is, amelyek molekulája kifejezetten ellenálló a ß-laktairmzok hatásával szemben. így a gyógyászati készítmények cefem-karbonsavszármazékként vagy penám-karbonsavszármazékként célszerűen tartalmazhatnak bcnzilpenicillint, fenoximetilpenicillint, karbenicillint, meticillint, propicillint, ampicillint, amoxicillint, epicillint, tikarcillint, ciklacillint, 6-amino-penicillánsavat, 7-amino-cefalosporánsavat, 7-amino-dezacetoxicefalosporánsavat, cefaloridint, cefalotint, cefazolint, cefalexint, cefoxitint, cefacetrilt, cefamandolt, cefapirint, cefradint, cefaloglicint vagy más ismert cefem-karbonsavszármazékot vagy penámkarbonsavszármazékot vagy ezek valamelyik ún. pro-drug-ját, például hetacillint, metampicillint, továbbá a benzilpenicillin, ampicillin, amoxicillin vagy cefaloglicin acetoximetil-, pivaloiloximetil- vagy ftalil-dilészterét vagy továbbá a karbenicillin vagy tikarcillin fenil-, tolilvagy a-indanil-észterét. Természetesen ha a gyógyászati készítményben levő cefem-karbonsavszármazék vagy penám-karbonsavszármazék orális beadásra alkalmatlan, akkor a készítményt parenterális beadásra alkalmassá készítjük ki. Ha a készítmény egyaránt tartalmaz valamilyen cefem-karbonsavszármazékot és penám-karbonsavszármazékot és klavulánsavat vagy ennek valamilyen sóját, akkor az antibiotikumra vonatkoztatva a klavulánsav vagy sója aránya például 20: 1 és 1:12 közötti, legtöbbször azonban 10: 1 és 1 : 10, előnyösen 3 : 1 és 1: 3 közötti lehet. Bármely dózisegységben a baktériumelleni hatóanyagok összmennyisége rendszerint 50—1500 mg, gyakrabban 100—1000 mg. A gyógyászati készítmények többek között az emberi légzőszervrendszerben, vizeletkiválasztó szervrendszerben és lágy szövetekben fellépő fertőzések kezelésére hasznosíthatók. Felhasználhatók továbbá háziállatok fertőzéseinek, például szarvasmarha masztitiszének kezelésére is. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
