172216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás klavulánsav és sói elkülönítésére
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 172216 # Bejelentés napja: 1975. IV. 18. (BE—1223) Elsőbbsége: Nagy-Britannia: 1974. IV. 20. [17410/74] 1974. VI. 21. [27715/74] 1974. XII. 11. [53525/74] Nemzetközi osztályozás: C 12 D 9/02 C 07 D 499/00 A 61 K 31/43 ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI Közzététel napja: 1978. II. 28. HIVATAL Megjelent: 1979. V. 31. 1 -* ; - :. i « Feltalálók: Tulajdonos: Cole Martin biokémikus, Dorking, Surrey, Beecham Group Limited, Brentford Howarth Trefor Thomas vegyész, Rudwick, Sussex, Middlesex, Nagy-Britannia Reading Christopher biokémikus, Southwater, Sussex, Nagy-Britannia Eljárás klavulánsav és sói elkülönítésére 1 A találmány tárgya eljárás egy új antibiotikum, a későbbiekben részletesen ismertetett klavulánsav, valamint gyógyászatilag elfogadható sói előállítására. A Streptomyces clavuligerus mikroorganizmust Higgens és munkatársai írták le részletesen [Int. J. Systematic Bacteriology, 21, 326 (1971)]. Ez a Streptomyces azért bírt jelentőséggel, mert bizonyos Ö-laktámgyűrűt hordozó antibiotikumokat, így penicillin N-t, 7-(5-amino-5-karboxi-valeramido)-3-karbamoiloximetil-cef-3- -em-4-karbonsavat és 7-(5-amino-5-karboxi-valeramido) -3-karbamoiloximetil-7-metoxi-cef-3-em-4-karbonsavat termel. A mikroorganizmust az amerikai egyesült államokbeli Agricultural Research Service Collection és American Type Culture Collection törzsgyűjteményekben NRRL—3585, illetve ATCC—27064 szám alatt deponálták. A mikroorganizmust megemlítik továbbá a 3 770 590 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban, Nagarajan és munkatársai [J. Amer. Chem. Soc., 93, 2308 (1971)], Brannon és munkatársai [Antimicrob. Agents Chemother., 1, 237 (1972) és ugyanitt 1, 247 (1972)], valamint Higgens és munkatársai [J-Antibiotics, 27, 298 (1974)] szakcikkében. Ismeretes, hogy a ß-laktairmzok olyan enzimek, amelyek a penám-karbonsavszármazékok és cefem-karbonsavszármazékok p-laktámgyűrűjét felhasítják olyan vegyületeket képezve, amelyeknek nincs baktériumelleni hatásuk. Ezeket az enzimeket számos baktérium, különösen pedig az Escherichia, Klebsiella, Proteus, Pseudomonas, Enterobacter és Staphylococcus speciesekhez tartozó törzsek termelik. Továbbá ezeknek az enzimek-2 nek a jelenléte számos esetben magyarázza az említett mikroorganizmusok közül bizonyos törzsek ellenállóképességét egyes penám-karbonsavszármazékokkal és cefem-karbonsavszármazékokkal szemben. A ß-laktamáz termelésének jelentősége akkor válik érthetővé, ha figyelembe vesszük, hogy klinikailag izolált mikroorganizmusok jelentős hányada termel ß-laktarrmzokat [lásd például Wilson, M. és Freeman, I. A. „Penicillin Inactivation by Gram-negative Bacilli” című szakcikkét a Bacteriological Proceedings, 80 (1969) irodalmi helyen, amelyben a szerzők bemutatják, hogy egy amerikai egyesült államokbeli kórházban izolált Gram-negatív mikroorganizmusok 84%-a ß-laktamäzt termel]. Számos esetben bizonyos penám-karbonsavszármazékok és cefem-karbonsavszármazékok hatástalanok olyan betegségek kezelésében, amelyek ß-laktamäzt nem termelő mikroorganizmusoknak tudhatok be, tekintettel egy ß-laktamäzt termelő mikroorganizmussal bekövetkező ko-infekcióra [lásd például May, R. és munkatársai: Brit. J. Dis. Chest 66, 185 (1972)]. Ha egy penámkarbonsavszármazékot vagy cefem-karbonsavszármazékot valamilyen, a ß-laktamäz hatását gátló anyaggal kombinálunk, várhatóan az utóbbi anyag megvédi az előbbieket a baktériumok által termelt ß-laktamäz gyűrűhasító hatásától és így fokozza baktériumelleni hatásukat számos fertőző mikroorganizmussal szemben. A baktériumelleni hatás fokozásának ezt a mechanizmusát szinergizmusnak hívják abban az esetben, ha a kombináció baktériumelleni hatása kifejezetten nagyobb, mint a két anyag aktivitásának összege. A keveréknek a 5 10 15 20 25 30 172216 1
