172213. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16alfa, 17alfa- ciklopentilidéndioxi-9alfa- fluor- 11béta, 21-dihidroxi-pregna-1,4-dién,3,20-dion- 21- acetát és e vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 172213 4 mentes lanolint), squalánt (2,6,10,15,19,23-hexametil-tetrakozán), cetfejolajat, stb. használhatunk. Stabilizálószerként például a következő termékeket használhatjuk: talkumot, agyagot, növényi kolloidokat, karboximetilcellulózt, karboxipolimetilént, stb. A készítmények adott esetben parfümöket és illatosító anyagokat is tartalmazhatnak, így a levendula, citrom, gardénia illatanyagát. A permetként alkalmazott készítmények propellense triklór-fluor-metán, diklór-difluor-metán, 1,2-diklór-1,1,2,2-tetrafluor-etán lehet. A 16a,17a-ciklopentilidéndioxi-9a-fluor-l lß,21-dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion-21-acetát hatásosságát az ismert helyi gyulladásgátló hatású szteroidokhoz képest érszűkitő teszten vizsgáltuk. A tesztelésre alkalmazott módszert az alábbi közlemények ismertetik : 1. „Bioassay System for Formulations of Topically Applied Glucocorticosteroids”, R. B. Stoughton, Archives of Dermatology, 106 825—827 (1972); 2. „Topical Activities of Metamethasone Esters in Man”, A. W. McKenzie és R. M. Atkinson, Archives of Dermatology, 89 741—746 (1964); 3. „Method of Comparing Percutaneous Absorption of Steroids”, A. W. McKenzie és R. B. Stoughton, Archives of Dermatology, 86 608—610 (1962); 4. „Percutaneous Absorption of Steroids”, A. W. McKenzie, Archives of Dermatology, 86 611—614 (1962). A tesztelésre szánt vegyületekből 10% „polietilénglikol-400”-t tartalmazó petróleum-zselé felhasználásával 0,005%, 0,025% és 0,125% hatóanyagot tartalmazó kenőcsöket készítettünk. A kenőcsöket egészséges emberek alkarjának 2,0—2,5 cm átmérőjű bőrfelületére vittük fel. 10 személyből álló csoportokat kétféle szteroidból készített kenőccsel kezeltünk. (A kezelendő személyek karjára 4 különböző helyen vittük fel a kenőcsöket: három kenőcs a három különböző koncentrációban tartalmazott szteroidot, a negyedik kenőcs placeboként hordozóanyagot tartalmazott.) A különböző kenőcsök felkenési helyét véletlen számtáblázat alapján választottuk ki, ezenkívül minden egyes karon vakpróbát alkalmaztunk. A kenőcsök felkenési helyét a kezelés után kiemelkedő műanyag védőkötéssel védtük meg; a kötés biztosította, hogy a kenőcs a felkenés helyén maradjon és lehetővé tette a kar kényelmes használatát. A kezelés után 20 órával a kenőcsnyomokat alapos mosással eltávolftottuk, majd a felkenési helyeket két ízben — egyszer délelőtt, egyszer délután — kiértékeltük. A kifehéredés mértékét (az érszűkületet) a következő skálával adtuk meg: 0=kifehéredés nincsen, + = éppen észlelhető kifehéredés, + + = kifejezett, de nem maximális mértékű kifehéredés, + + + = maximális mértékű kifehéredés. A fenti tesztelési módszer segítségével minden egyes szteroidot harmincszor értékeltünk ki az azonos körülmények között, azonos személyen, azonos időben alkalmazott másik szteroidhoz viszonyítva. ' ' A vizsgálati eredményeket az alábbi táblázatban tüntettük fel. A táblázatban megadott keresztek a délelőtti és a délutáni leolvasások összegét jelentik. A táblázatból látható, hogy a találmány szerinti készítményben alkalmazott vegyület hatása sokkal erősebb, mint az összehasonlításra használt szteroidoké. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban — az oltalmi kör korlátozása nélkül — példák segítségével mutatjuk be. Táblázat Vegyület Keresztek összege 16a,17a-ciklopentilidéndioxi-9a-fluor-lip,21--dihidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion-21-acetát 103 16a, 17a-ciklopentilidéndioxi-9a-fluor-11 ß,21 - -dihidroxi-1,4-pregnadién-3,20-dion 61 9a-fluor-11 ß,21 -dihidroxi- 16a, 17a-izopropiléndioxi-1,4-pregnadién-3,20-dion-21 -acetát 65 16a, 17a-( 1 -etil-propilidéndioxi)-9a-fluor-11 ß,21- -dihidroxi-1,4-pregnadién-3,20-dion 60 2a ,9a-difluor-11 ß, 21 -dihidroxi-16a, 17a-izopropilidéndioxi-progeszteron-21-acetát 55 9a-fluor-11 ß,21 -dihidroxi- 16a, 17a-izopropilidéndioxi-4-pregnén-3,20-dion-21 -valerát 62 1. példa 16a,17a-ciklopentilidéndioxi-9a-fluor-lip,21-di. hidroxi-l,4-pregnadién-3,20-dion 15 g (38,1 mmól) 9a-fluor-11 ß, 16a, 17,21 -tetrahidroxi-l,4-pregnadién-3,20-diont mágneses keverővei és dugóval ellátott 500 ml-es gömblombikba adagolunk be. A lombikba ezután 200 ml (2,266 mmól) ciklopentanont, majd 30 csepp perklórsavat viszünk be és a keletkezett szuszpenziót 1,5 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A kapott halványsárga oldatot kb. 1 órán keresztül jégszekrényben hűtjük, majd a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük. A csapadékot n.-hexánnal mossuk és levegőn szárítjuk. Ilyen módon 3,6 g súlyú terméket kapunk. A szűrletet vákuumban kb. 25 ml térfogatra bepároljuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, a lúgos elegyet 25 ml kloroformmal rázzuk össze és a szuszpenziót éjszakán át jégszekrényben állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és vízzel addig mossuk, míg pH-papírral mért kémhatása semleges nem lesz. A levegőn megszárított termék súlya 8,4 g. A második szűrletet vákuumban bepárolva olajat kapunk. Az olajhoz acetont és aktívszenet adunk, az elegyet diatomaföldön keresztül szűrjük, a szűrletet gőzfürdőn bepároljuk, a párlási maradékhoz a kezdődő kristályosodásig n.-hexánt adunk. Az elegyet ezután éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot szűréssel elkülönítve, 1: 9 arányú aceton-n.-hexán-eleggyel mosva és levegőn megszárítva 2,7 g terméket kapunk. Az előállított végtermék súlya összesen 14,7 g. 2. példa 16a, 17a-ciklopentilidénoxi-9a-fluor-11 ß,21 -dihidroxi-1,4-pregnadién-3,20-dion-21 -acetát 11,1 g (24,1 mmól) 1. példa szerint előállított terméket beadagolunk egy 250 ml-es gömblombikba. A lombikba beadunk 100 ml piridint és az elegyet a szilárd anyag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
