172206. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
3 172206 4 A találmány szerinti vegyületek az I általános képletű cefalosporinok — ebben a képletben R1 hidrogénatomot, sóképző kationt vagy védőcsoportot és R2 acetoxi-, karbamoiloxi-, 2-(5-metiI-l,3,4-tiadiazolil)--tio- vagy 5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tio-csoportot jelent. Az I általános képletben R1 hidrogénatomot, védőcsoportot vagy sóképző kationt jelenthet. A védőcsoport bármely olyan csoport lehet, amelyet a penicillin vagy cefalosporin típusú vegyületek előállítása terén eddig is használtak. Részletesebben kifejtve: védőcsoport lehet (1) katalitikus redukcióval, kémiai redukcióval vagy enyhe körülmények között hidrolízissel eltávolítható észterképzőcsoport, ilyenek az arilszulfonilalkil-csoportok, például toluol-szulfoniletil-csoport stb. ; szubsztituált vagy szubsztituálatlan aralkilcsoportok, például benzil-, 4-nitrobenzil-, difenilmetil-, tritil-, 3,5-di(terc-butil)-4-hidroxibenzil-csoport; szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkilcsoportok, például terc-butil-, triklóretil-csoport stb., fenacilcsoport, alkoxialkil-csoportok, például metoximetilcsoport, és szubsztituálatlan vagy alkilszubsztituált ciklusos aminoalkil-csoportok, például piperidinoetil-, 4-metilpiperidinoetil-, morfolinoetil-, pirrolidinoetil-csoport (2), az élő szervezetben levő enzimek által könnyen eltávolítható észterképzőcsoportok, ilyenek az aciloxialkil-csoportok, például pivaloiloximetil-csoport stb., ftalidilcsoport, és indanilcsoport (3); vízzel vagy egy alkohollal könnyen eltávolítható szilíciumtartalmú, foszfortartalmú vagy óntartalmú csoportok, például (CH3)3Si-, P02-, (C2H50)2P-, (C4H9)3Sn-képletű csoportok stb. A fenti (1), (2) és (3) pontokban felsorolt védőcsoportok csak típusos példák ; egyéb példákat a 3 499 909, 3 573 296 és 3 641 018 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban és a 2 301 014, 2 253 287 és 2 337 105 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratokban is megemlítenek, és találmányunkban ezek mind alkalmazhatók. A sóképző kation kifejezésen olyan kationokat értünk, amelyek a penicillin- és cefalosporin-típusú vegyületek terén eddig ismertek voltak, ilyenek különösen a nem-toxikus sókat alkotni képes kationok. Ilyen sók az alkálifémsók, például nátrium-, káliumsók stb.; az alkáliföldfémsók, például kalcium-, magnáziumsók stb.; ammóniumsó; nitrogéntartalmú szerves bázisok, például prokain, dibenzilamin, N-benzil-ß-fenetilamin-, 1-efenamin, N.N-dibenziletiléndiamin stb. sói. A fentemlített kationokon kívül egyéb olyan nitrogéntartalmú szerves bázisok is használhatók, amelyek sókat képesek alkotni, ilyen például a trimetilamin, trietilamin, tributilamin, piridin, dimetilanilin, N-metilpiperidin, N-metilmorfolin, dietilamin, diciklohexilamin stb. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek optikai izomerek alakjában fordulnak elő, és az összes D-izomerek, L-izomerek és ezek racém vegyületei a találmány körébe tartoznak, és találmányunk a vegyületek összes kristályalakjait és hidrátalakjait is magában foglalja. A találmány szerinti 1 általános képletű vegyületeket a következőkben leírt a), b) vagy c) eljárások valamelyikével állíthatjuk elő. a) Egy II általános képletű vegyületet a III képletű 4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinokarbonsav karboxilcsoportján reakcióképes csoportot hordozó származékával reagáltatjuk. b) Egy IV általános képletű vegyületet egy V általános képletű vegyülettel vagy az V általános képletű vegyület karboxilcsoportján reakcióképes csoportot hordó származékával reagáltatjuk. c) Egy VI általános képletű vegyületet egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatunk. Az említett II, IV, V és VI általános képletekben R1 és R2 a fenti jelentésűek, és R3 hidrogénatomot, szilíciumtartalmú csoportot vagy foszfor-tartalmú csoportot jelent, és ezek a szilícium- vagy foszfor-tartalmú csoportok jelentése azonos a fenti R1 jelentésével. A VI általános képletben R4 nukleofil reagenssel könnyen helyettesíthető szubsztituenst jelent, ezek közé tartoznak a halogénatomok, például klór-, brómatom stb.; kevés szénatomos alkanoiloxi-csoportok, például formiloxi-, acetoxi-, propioniloxi-, butiriloxi-, pivaloiloxi-csoport stb.; arilkarboniloxi-csoportok, például benzoiloxi-, naftoiloxi-csoport stb.; arilkarboniltio-csoportok, például benzoiltio-, naftoiltio-csoport stb.; karbamoiloxi-csoportok stb. Mindegyik ilyen R4 jelentésű csoport bármely olyan szubsztituenssel lehet szubsztituálva, mint amilyenek például a halogénatomok, a nitro-, alkil-, alkoxi-, alkiltio-, acilcsoportok stb. A VII általános képletben R2 2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tio- vagy 5-(l-metil-l,2,3,4-tetrazolil)-tiocsoportot és M hidrogén-, alkálifém- vagy alkáliföldfématomot jelent. A III képletű vegyület karboxilcsoportján reakcióképes származékként olyan reakcióképes karbonsav-származékot használunk, amelyet savamid-vegyületek szintézisére rendszerint használni szoktak. Az ilyen reakcióképes származékok közé tartoznak a savhalogenidek, savazidok, savcianidok, vegyes savanhidridek, reakcióképes észterek, reakcióképes savamidok stb. Különösen előnyösen használhatók a savhalogenidek, például savkloridok, savbromidok stb. és a reakcióképes észterek, például cianometilészter, triklórmetilészter stb. A karboxilcsoporton reakcióképes származékot hordó III képletű vegyületet könnyen állíthatjuk elő úgy, hogy például J. L. Riebsomer eljárásával [J. Org. Chem., 15, 68—73 (1950)] szintetizált 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazint foszgénnel, klórhangyasav-triklórmetilészterrel vagy más hasonló vegyülettel reagáltatunk. Az V általános képletű vegyületet könnyen előállíthatjuk úgy, hogy például egy a-amino-p-hidroxifenilecetsav D-izomer, L-izomer vagy racém alakjának alkálifémmel, alkáliföldfémmel vagy nitrogéntartalmú szerves bázissal alkotott sóját iners oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében a karboxilcsoporton reakcióképes származékot hordó III képletű vegyülettel reagáltatjuk. Az V általános képletű vegyület karboxilcsoportján reakcióképes származékként olyan karbonsav-származékot használunk, amelyet a savamidok szintézisében rendszerint használni szoktak. Az ilyen reakcióképes származékok közé tartoznak például a savhalogenidek, savanhidridek, vegyes savanhidridek, reakcióképes savamidok, savcianidok, reakcióképes észterek stb. Különösen előnyösen használhatók a savkloridok, vegyes savanhidridek, például a szubsztituált ecetsav, alkilkarbonsavak, arilkarbonsavak és aralkilkarbonsavak vegyes anhidridjei; reakcióképes észterek, például a cianometilészterek, szubsztituált fenilészterek, szubsztituált benzilészterek, szubsztituált tienüészterek stb.; és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
