172201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pregnán-21-karbonsav-származékok előállítására
3 172201 4 Ehhez az eljárásváltozathoz alkoholként előnyösen primer vagy szekunder alifás alkoholokat használhatunk, melyek 1—7 szénatomot tartalmaznak, ilyen például a metanol, etanol, propanol, hexanol, izopropilalkohol, butanol, bután-2-ol vagy pentánok Ezt a reakciót katalizátorként cianidionokat alkalmazva végezzük. Cianidionokat szolgáltató reagensek előnyösen az alkálifémcianidok, például a nátrium- vagy káliumcianid. Előnyösen 0,01—10 mól, főleg 0,1—1 mól cianidot alkalmazunk a II általános képletű vegyület 1 móljára számítva. Ha cianidionokat szolgáltató reagensként alkálifémcianidokat használunk, a reakciót úgy végezzük, hogy a reakcióelegyhez az alkálicianid pufferolásához szükséges mennyiségű ásványi savat (például kénsavat, foszforsavat vagy sósavat), szulfonsavat (például p-toluolszulfonsavat) vagy karbonsavat (például hangyasavat) vagy ecetsavat adunk. Az a) eljárási változat szerinti reakciót előnyösen egy dipoláros aprotikus oldószerben végezzük. Alkalmas dipoláros aprotikus oldószer például a dimetilformamid, N-metilacetamid, dimetilacetamid, N-metilpirrolidon, dimetilszulfoxid, szulfolán, dimetilszulfon, hexámetilfoszforsavtriamid vagy az n-alkilcianidok' mfclyek az alkilrészben 1—5 szénatomot tartalmaznak, ilyen például az acetonitril. A reakciót célszerűen úgy végezzük, hogy a II általános képletű vegyület 1 g-jára 2—200 ml olyan elegyet használunk, mely 5—50% rövidszénlancú' alkoholt és 50—95% dipoláros aprotikus oldószert tartalmaz. A reakciót célszerűen — 20 C°---1-100 C°, előnyösen 0 C°----1- 50 C° hőmérsékleten végezzük. A reakcióidő függ a reakció hőmérsékletétől és a reakciópartner megválasztásától. Ezek szerint, ha levegőoxigént használunk, a reakcióidő 5—120 perc, abban az esetben, ha mangán(IV)-oxidot alkalmazunk, a reakcióidő 1—30 perc.- A II általános képletű vegyületeket az önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő. Például egy megfelelő 21-hidroxi-szteroidot 20—120 percen át reagáltatunk réz(ll)-acetáttal és levegőoxigénnel egy 1—4 szénatomos rövidszénláncú primer alkoholban szobahőmérsékleten. E reakció során a szabad aldehid és ennek hemiacetáljának keverékét nyerjük, melyet további tisztítás nélkül használhatunk fel kiindulási anyagként a találmány szerinti a) eljárásváltozatnál. Az I általános képletű pregnánsav-származékok elvileg a III általános képletű vegyületek megfelelő 20- -hidroxivegyületeiből is előállithatók. A 22 04 361 számú német szövetségi köztársaságbeli közzétételi irat szerint a reakciót inert oldószerben végezzük, oxidálószerként pedig mangán(IV)-oxidot vagy ólom(IV)-oxidot alkalmazunk. Ennek a reakciónak a végrehajtásánál szükséges a reakciókörülmények pontos ellenőrzése, azaz csak a reakcióhoz szükséges mennyiségű oxidálószert használjunk, mert a képződő I általános képletű pregnánsavszármazékok az ismert pregnánsavszármazékokkal szemben az alkalmazott reakciókörülmények között többnyire instabilak, és oxidativ hasítással nagyon könnyen a IV általános képletű vegyületekké alakulnak. A .találmány szerinti b) eljárásváltozatnál olyan inert oldószert alkalmazunk, melyet a szteroidkémiában az oxidációknál szokásos használni- Alkalmas oldószerek például a szénhidrogéhek, például a ciklobexán, benzol, toluok xilol, a klórozott szénhidrogének, például meti-1 lénklorid, kloroform, széntetraklorid, tetraklóretilén vagy a klórbenzol, a ketonok, például az aceton, a metiletilketon, metilizobutilketon vagy az acetofenon, vagy előnyösen valamely éter, például a dietiléter, diizopropiléter, dibutiléter, tetrahidrofurán, dioxán vagy a glikoldimetiléter, illetve az alkoholok, például az etanol, metanol, izopropanol, vagy a terc-butanol. A találmány szerinti eljárást végezhetjük a fent említett oldószerek elegyében is. A találmány szerinti b) eljárásváltozatot mangán(IV)-oxid vagy ólom(IV)-oxid alkalmazásával hajthatjuk végre. Ennél az eljárásváltozatnál előnyösen aktív mangán(IV)-oxidot alkalmazunk, mint az a szteroidkémiában az oxidációs reakcióknál szokásos. A találmány szerinti b) eljárásváltozatnál a reakciókat előnyösen 0 C°—50 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció megfelelő lefolytatása céljából csak a szükséges mennyiségű mangán(IV)-oxidot vagy ólom(IV)-oxidot használjuk és célszerűen a reakció előtt mindig egy előkísérletet végzünk. A reakcióelegyből különböző időpontokban mintát veszünk, melyet analitikai, például vékonyrétegkromatográfiai vizsgálatnak vetünk alá, és ennek alapján az optimális reakcióidőt meghatározzuk. Az optimális reakcióidő nagymértékben függ az alkalmazott 20-hidroxi-vegyületek szerkezetétől. A reakciók időtartama normál körülmények között 5—30 perc, abban az esetben, ha a reakciót szobahőmérsékleten végezzük. Másrészről az is lehetséges, hogy előkísérletek segítségével a szükséges ólom(lV)-oxid vagy aktív mangán(IV)-oxid mennyiségét meghatározzuk. A III általános képletű kiindulási anyagok közül előnyösen azokat a vegyületeket használjuk, melyekben a 20-hidroxil-csoport «-állású. Ab) eljárás változatnál alkalmazott kiindulási anyagokat a megfelelő 21-hidroxi-20-oxo-pregnán-származékokból állíthatjuk elő. Ezek szerint ez utóbbit oldjuk egy alkoholban, az oldathoz réz (Il)-acetátot adunk, és több napon át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyhez vizes ammóniát adunk, ezután extraháljuk, például metilénkloriddal, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Így egy nyersterméket kapunk, mely a 20«- és 20ß-hidroxi-szteroidot tartalmazza. Ezt a keveréket kromatográfiásan vagy frakcionált kristályosítással elválasztjuk, és további tisztítás nélkül használjuk fel a találmány szerinti») eljárási változatnál. A találmány szerinti eljárás segítségével például a következő I általános képletű pregnán-21-karbonsavszármazékok állíthatók elő: lip,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-4-pregnén-21-karbonsav, 11 ß, 17«-dihidroxi-3,20-dioxo-1,4-pregnadién-21 -karbonsav, 9«-fluor-1 lß, 17«-dihidroxi-3,20-dioxo-1,4-pregnadién-21-karbonsav, 6a-fluor-l 1 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-21-karbonsav, 9«-klór-11 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-1,4-pregnadién-21-karbonsav, 11 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-6a, 16a-dimetil-1,4-pregnadién-21-karbonsav, 9a-fluor- í 1 ß, 17«-dihidroxi-3,20-dioxo-6a, 16a-dimetil-1,4-pregnadién-21 -karbonsav, 9a-kl0r-llß,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-6a,16a-dimetil- -l,4-pregnadién-2I:-karbonsav, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
