172201. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pregnán-21-karbonsav-származékok előállítására
5 172201 6 llß,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16ß-metil-l,4-pregnadien-21-karbonsav, 9a-fluor-11 ß, 17«-dihidroxi-3,20-dioxo-16ß-metil-1,4- -pregnadién-21 -karbonsav, 9a-klór-11 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16ß-metil-1,4- -pregnadién-21 -karbonsav, 6a-fluor-11 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16ß-metil-1,4- -pregnadién-21 -karbonsav, 6a,9a-difluor-11 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo- 16ß-metil-1,4-pregnadién-21 -karbonsav, 6a-fluor-9a-klór-11 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -karbonsav, 11 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16-metilén-l ,4-pregnadién-21 -karbonsav, 9a-fluor-l 1 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16-metilén-l ,4- -pregnadién-21 -karbonsav, 9a-kl0r-llß,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16-metil6n-l,4- -pregnadién-21 -karbonsav, 6«-fluor-llß,17«-dihidroxi-3,20-dioxo-16-metil0n-l,4--pregnadién-21-karbonsav, 11 ß,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-l ,4-pregnadién-21-karbonsav, 9a-fluor-llß,17«-dihidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-4-pregnén-21 -karbonsav, 6«-fluor-1 lß, 17<x-dihidroxi-3,20-dioxo- 16a-metil-4-pregnén-21 -karbonsav, 6a-fluor-llß,17«-dihidroxi-3,20-dioxo-16«-metil-l,4- -pregnadién-21 -karbonsav, 9a-fluor-17a-hidroxi-3,11,20-trioxo-16a-metil-l ,4-pregnadién-21 -karbonsav, 6a-fluor-17a-hidroxi-3,11,20-trioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -karbonsav, 17a-hidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-l,4-pregnadién-21--karbonsav, 6a,9a-difluor-1 lß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -karbonsav, 6a-fluor-9a-kl0r-llß,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -karbonsav, 6a,9a-difluor-11 ß, 17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16-metilén-l,4-pregnadién-21-karbonsav és 6a-fluor-9a-kl0r-llß,17a-dihidroxi-3,20-dioxo-16-metilén-1,4-pregnadién-21 -karbonsav, továbbá a fent említett pregnánsav-származékoknak metilészterei, etilészterei, propilészterei, izopropilészterei, butilészterei, pentilészterei és hexilészterei, továbbá llß-hidroxi-17a-acetiloxi-3,20-dioxo-4-pregn0n-21-karbonsav, llß-hidroxi-17a-butiriloxi-3,20-dioxo-4-pregn0n-21-karbonsav, 11 ß-hidroxi-17a-acetiloxi-3,20-dioxo-1,4-pregnadién-21 - -karbonsav, 11 ß-hidroxi-17a-butiriloxi-3,20-dioxo-1,4-pregnadién-21-karbonsav, 9a-fluor-l 1 ß-hidroxi-17a-acetiloxi-3,20-dioxo-l ,4-pregnadién-21 -karbonsav, 9a-fluor-llß-hidroxi-17a-butiriloxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-21 -karbonsav, 9a-fluor-11 ß-hidroxi-17<x-acetiloxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -karbonsav, 9a-fluor-llß-hidroxi-17a-propioniloxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -karbonsav, 9a-fluor-11 ß-hidroxi-17a-butiriloxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -karbonsav, 9a-fluor-11 ß-hidroxi-17a-acetiloxi-3,20-dioxo-16ß-metil-l,4-pregnadién-21-karbonsav. 9a-fluor-llß-hidroxi-17a-propioniloxi-3,20-dioxo-16ß-metil-1,4-pregnadién-21 -karbonsav, 9a-fluor-11 ß-hidroxi-17<x-butiriloxi-3,20-dioxo- 16ß-metil-1,4-pregnadién-21 -karbonsav, 6a-fluor-l 1 ß-hidroxi-17a-acetiloxi-3,20-dioxo-16ß-metil-1,4-pregnadién-21 -karbonsav, 6a-fluor-llß-hidroxi-17a-butiriloxi-3,20-dioxo-16a-metil-1,4-pregnadién-21 -karbonsav, 17a-acetiloxi-3,20-dioxo-4-pregnén-21-karbonsav, 17a-acetiloxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-21-karbonsav, 17a-butiriloxi-3,20-dioxo-l,4-pregnadién-21-karbonsav, 17a-acetiloxi-3,11,20-trioxo-1,4-pregnadién-21-karbonsav és 17a-butiriloxi-3,ll,20-trioxo-l,4-pregnadién-21-karbonsav, valamint a fenti savak metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, amil-, izoamil-, 2-metilbutil-, hexil- és heptil-észterei. Az I általános képletű új pregnán-21-karbonsav-származékok gyógyászatilag hatásos anyagok, melyek főként azzal tűnnek ki, hogy topikus alkalmazás esetén kifejezett gyulladásgátló hatással rendelkeznek, mig szisztemikusan alkalmazva gyakorlatilag hatástalanok. Ezen túl az új vegyületek gyakran mutatnak egy gyors kezdeti hatást, magas hatásintenzitást és hosszú hatástartamot, ezenkívül kedvező a reszorbeáló képességük és galenikus készítményekben viszonylag jó stabilitást mutatnak. A találmány szerinti vegyületek a galenikus gyógyászatban általánosan alkalmazott hordozóanyagokkal kombinálva kontakt-dermatitis, különböző természetű ekcémák, neurodermatosis, erythrodermia, égési sebek, a vulva és végbél viszketései, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, lichen ruber planus és verrucosus és hasonló bőrbetegségek kezelésére alkalmasak. Az egyes gyógyászati készítmények előállítása a szokásos módszerekkel történik, mikoris a hatóanyagokat megfelelő adalékanyagokkal együtt a kívánt adagolási formára, például oldat, elixir, kenőcs, krém vagy tapasz alakra dolgozzuk fel. Az így kialakított gyógyszerekben a hatóanyagkoncentráció az adagolás formájától függ. Elixir és kenőcs esetén az előnyös hatóanyagkoncentráció 0,001 és 1% között van. A fentieken kívül a találmány szerint előállított vegyületeket szokásos hordozóanyagokkal és segédanyagokkal kombinálva inhalációs készítmények előállítására is alkalmazhatjuk. A következő példákban a találmányt részletesebben ismertetjük. I szintézis 1. példa aj 5,0 g 1 lß, 17<x,21 -trihidroxi-1,4-pregnadién-3,20- -diont oldunk 500 ml metanolban és 1,25 g réz(II)-acetát 500 ml szuszpenzióját adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten levegő bevezetése közben, majd metilénkloriddal hígítjuk. Ezután ammóniumklorid-oldattal és vízzel mossuk, a szerves fázist nátriumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. így 5,0 g llß,17a-dihidroxi-3J20-dioxo-l,4- -pregnadién-21-alt kapunk nyerstermékként. b) A kapott aldehid 2,8 g-ját 90 ml metilénklorid és 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
