172200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,16,17-tetraoxigénezett 8 alfa-ösztratriének előállítására
9 172200 10 keverjük, miközben az anyag lassan feloldódik. Ezután az oldatot tízszeres mennyiségű jeges vízbe öntjük, hozzáadunk 7 g nátrium-karbonátot, 1 óráig keverjük, majd szűrjük. A mosott és megszárított maradékot metanol-metilénkloridelegyböl átkristályosítjuk. 7 g 1.3- -diacetoxí-8z.-ösztra-l,3.5(I0)-trién-l 7-ont kapunk ; olvadáspont 208—211 C. [x]p = +89 (kloroform; c = 0,5). 5 g l,3-diacetoxi-8a-ösztra-1.3,5(10)-trién-17-on, 100 ml izopropenil-acetát és 14,4 g p-toluolszulfonsav elegyét 21 óráig gyenge nitrogénáramban 105 C-on melegítjük. 125 °C-ra történt felmelegítés után lassan 50 ml izopropenil-acetátot desztillálunk le. Lehűlés után 10 ml piridint adunk az elegyhez, metilén-kloriddal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. 260 g szilikagélen kromatografálva olaj alakjában 3 g 1,3,17-triacetoxi-8oc-ösztra-l,3,5(10),16-tetraént kapunk, melyet nyerstermékként tovább feldolgozunk. Hasonlóképpen állítunk elő optikailag aktív 1,3,17-triacetoxi-18-metil-8a-ösztra-l,3,5(10),16-tetraént. C) optikailag aktív l,3-diacetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10),- 16-tetraén 2 g l,3-dimetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-ont adunk 3,4 g tozil-hidrazin 80 ml metanollal készült oldatához. és 4 órán át forraljuk. Lehűlés és kristályosodás után az 1,3-dimetoxi-17-tozilhidrazono-8a-ösztra-1,3,5- (lO)-triént leszívatjuk és 40 ml abszolút éterben szuszpendáljuk. A szuszpenzióhoz keverés közben cseppenként éteres metil-lítium-oldatot adunk. 2 óra múlva vízzel óvatosan elbontjuk, éterrel extraháljuk, a kivonatot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az l,3-dimetoxi-8a-ösztra-1,3,5(10), 16-tetraén-maradékot 20 g piridin-hidrokloriddal nitrogénatmoszférában, keverés közben 200 C-on melegítjük. Lehűlés után 80 ml piridint és 8 ml ccetsavanhidridet adunk hozzá. 1 óráig szobahőmérsékleten, nitrogénatmoszférában keverjük, majd jeges vízben kicsapjuk és leszűrjük. Az anyagot metilén-kloriddal felvesszük, az oldatot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. 1,3- -diacctoxi-8a-ösztra-l,3,5(I0),16-tetraént kapunk. A következő példák a találmány megvilágítására szolgálnak. A találmány szerinti vegyületeket úgy racemátok, mint enantiomerek formájában is előállítjuk. A szakember előtt nyilvánvaló, hogy az optikai antipódok szétválasztására használt általános módszerekkel a racemátok enantiomerekre bonthatók fel. A találmány tehát racemátokra és enantiomerekre egyaránt vonatkozik. 1. példa 2 g racém l,3,17-triacetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10),I6- -tetraént 70 ml metilén-kloridban oldunk és 3 g vízmentes nátrium-szulfáttal, 0,36 g nátrium-acetáttal és 2,2 ml stabilizált perecetsavval 2 óráig szobahőmérsékleten reagáltatva epoxiddá alakítunk át. A reakcióelegyet 0 °C-on vízzel, nátrium-karbonátoldattal és vízzel semlegesre mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés után az oldószert lepároljuk. A visszamaradó 1,5 g racém l,3,17(3-triacetoxi-I6a,17a-epoxi-8a-ösztra-1,3.5( 10)-tIicnl további tis/titás nélkül alakítjuk ál a 2. példa szerint. Hasonlóképpen állítható elő a racém 1.3. l7[i-triaceloxi-16z. 17z-cpo\i- IH-metil-8a-ös/tra-l,3,5(10)-lnén. a racém 1.3. 17-iriaeeioxi-IOa, 173t-epo\i-18-etil-8z-ös/tra-1.3,5(!0)-trién. 2. példa 500 mg raccm l,3,17-triaceto\i-l6a-l7a-epoxi-8a-ös/lra-l,3,5(IO)-triént 50 ml metanolban s/uszpendálunk és 10 ml 5N kénsavval elegy ítjük. 15 órás keverés után az anyag feloldódik. Az oldali'! forgo vákuumbepárlo segítségével bepároljuk, a maradékot jéghideg lel ítélt nátrium-klorid-oldathoz adjuk, a csapadékot leszűrjük, ctil-acetáttal felvesszük és nátrium-klorid-oldaltal semlegesre mossuk. Acelon-hexán-elcgybol átkristályosítva 175 mg racém 1.3.16a-lrihidro\i-8a-oszlra-1,3,5( 10)-trién-17-ont kapunk, olajszerü termék alakjában. UV-spektrum (metanol): e20, = 36 000 e284 = 1940 Hasonlóan állítható elő racém 1.3,16a-trihidroxi-l 8-mct il-8a-ös/tra-1.3,5(10)-trién-17-on, amorf termék alakjában. llV-xpcktrum(metanol): e2ii5 — 2050 3. példa 150 mg racém 1,3,16a-trihidroxi-8a-ösztra-l.3.5(10)-trién-17-ont 20 ml piridinben oldunk és hozzáadunk 10 ml ecetsavanhidridet. Szobahőmérsékleten 5 óráig keverjük, majd jeges vízbe öntjük, a csapadékot leszűrjük és éterrel felvesszük. Az ctcrcs oldatot telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Metanolból átkristályosítva 100 mg racém 1,3,16a-triacetoxi-8«-ösztra-1,3,5( !0)-trién-17-ont kapunk. Olvadáspont: 230 -237 C. Hasonlóan állítható elő racém l,3,16a-triacetoxi-18-mctil-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on, olvadáspont 170 180 C. Lcetsavanhidrid helyett kapronsavanhidridet használva racém l,3,16a-trisz-(hcxanoil-oxi)-8«-osztra-1.3.5( 10)-trién-17-on kapunk, olaj alakjában. UV-spektrum (acetonitril): 6260=410 Z215 — 368 e305 = 25 4. példa 500 mg l,3,17[i-triacetoxi-167.,17z-epoxi-8z-öxztra-1,3,5(10)-triént 16 g szilikagéllel 25 ml metilén-kloridban, szobahőmérsékleten 25 óráig izomerizálunk.400mg racém 1,3,16a-triacetoxi-8a-ösztra-1,3,5(10)-trién-17-ont kapunk, olvadáspont 230—237 C. 5. példa 3 g rácán l,3,16«-trihidroxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on, 300 ml etil-acetát és 25 ml ecetsavanhidrid 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 S
