172200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,16,17-tetraoxigénezett 8 alfa-ösztratriének előállítására
7 172200 8 alakítunk át, majd a képződött epoxid oxirán-gyűrűjét felnyitjuk. A IV általános képletű tetraén ozmium-tetraoxiddal való reakciója és az ozmiát reduktív hasítása például vizes mannit, nátrium-hidrogén-szulfit vagy lítiumalumíniumhidrid-oldattal, önmagában ismert módon történhet. A IV általános képletű tetraén epoxiddá történő átalakítását, valamint az oxirángyűrű felnyitását ugyancsak önmagukban ismert módszerekkel hajtjuk végre. Az epoxidot például a IV általános képletű tetraén persavakkal történő reagáltatásával állíthatjuk elő, ahol persavként például perbenzoesav, m-klór-perbenzoesav, perecetsav stb. jön tekintetbe. Az epoxidot úgy is előállíthatjuk, hogy egy IV általános képletű tetraént halogén-hidrinné — például hipobrómossavval bróm-hidrinné — alakítunk át, majd lúggal, például kálilúggal gyűrűzárást hajtunk végre. Az oxirángyűrű felnyitása savas hidrolízissel, például kénsav, perklórsav jelenlétében, vagy fémhidriddel — mint például lítiumalumíniumhidrid, nátriumbórhidrid stb. — való reagáltatással történhet. A 16,17-dihidroxi-vegyületeket adott esetben ezután észterezéssel vagy éterezéssel alakíthatjuk át a kívánt 1 általános képletű végtermékké. A kiindulási vegyületeket, mint a racém 1,3,17-triacetoxi-8a-l,3,5(10),16-tetraént (A), az optikailag aktív 1.3,17-triacetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10),16-tetraént (B) és az l,3-diacetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10),16-tetraént (C) a példákban leírtak szerint állíthatjuk elő. A) racém l,3,17-triacetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10),16-tetraén 17 g magnéziumforgács és 15 ml abszolút tetrahidrofurán szuszpenziójához nyomnyi mennyiségű jódot és 2 ml etil-bromidot adunk és 50 uC-ra való felmelegítés után lassan vinil-kloridot vezetünk be, amíg az elegy szobahőmérsékletűre le nem hűl. Ehhez a vinil-Grignard-oldathoz 20 üC-on 52,4 g 6,8-dimetoxi-tetralon 84 ml abszolút tetrahidrofuránnal és 82 ml abszolút benzollal készült oldatát csepegtetjük lassan és éjszakán át hűtőszekrényben, nitrogén alatt állni hagyjuk. Szobahőmérsékletre felmelegítve a keveréket 84 ml jégecet és 350 ml jeges víz elegyéhez adjuk, 30 percig keverjük, a vizes fázist elválasztjuk és benzollal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. E vinolvegyület-oldathoz 38 g 2-metil-ciklopentán-dion-l,3-at és 160 mg elporított kálium-hidroxidot adunk, térfogatának felére bepároljuk, óvatosan 170 ml metanolt csepegtetünk hozzá és nitrogénatmoszférában 3 óráig forraljuk. Szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, éterrel hígítjuk és a fölöslegben levő 2-metil-ciklopentán-dion-l,3-at 10%os nátronlúggal extrahálva eltávolítjuk. Vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd etanolból átkristályosítjuk. 66 g l,3-dimetoxi-8,14-szeko-l,3,5(10),- 9(1 l)-ösztratetraén-14,17-diont kapunk; olvadáspontja 87/88—89 °C. 69 g l,3-dimetoxi-8,14-szeko-l,3,5(10),9(ll)-ösztratetraén-14,17-dion 940 ml desztillált benzollal készült oldatához 3 g p-toluolszulfonsavat adunk és 20 percig forrásig hevítjük. Lehűlés után hideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal extraháljuk, vízzel semlegesre mossuk és szárítjuk. Aktív szénnel derítve és aceton-hexán-elegyből átkristályosítva 60 g racém l,3-dimetoxi-l,3,- 5(10),8,14-ösztrapentaén-17-ont kapunk; olvadáspont 120—121 °C. 40 ml tetrahidrofuránban oldott 0,120 mg racém l,3-dimetoxi-l,3,5(10),8,14-ösztrapentaén-17-ont 60 mg palládium/kalcium-karbonát (5%-os) jelenlétében szobahőmérsékleten, 50 atü hidrogénnyomáson 17 óráig hidrogénezünk. Utána a katalizátort leszűrjük, a .szűrletet bepároljuk és a maradékot metanolból átkristályosítjuk. 20 mg racém l,3-dimetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-ont kapunk; olvadáspont 158/59—160 °C. 25 g piridin-hidroklorid és 2,5 g racém 1,3-dimetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-ont hidrogén alatt, keverés közben 3 óráig 200 °C-on melegítünk. Az elegy et lehűtjük, 120 ml piridint és 12 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá és 1 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd jeges vizet és nátrium-kloridot adunk az oldathoz, 1/2 óráig keverjük, szűrjük és feldolgozzuk. A nyersterméket gradiens-kromatográfiával (60 g Si02; metilén-klorid és 10% aceton) tisztítjuk. Metanolból átkristályosítva 710 mg racém l,3-diacetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-ont kapunk; olvadáspont 179—180,5 °C. 5 g racém-l,3-diacetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17- -on, 100 ml izopropenil-acetát és 14,4 g p-toluolszulfonsav elegyét 21 óráig, lassú nitrogénáramban 105 °C-ra melegítjük. 125 "C-ra felmelegítve lassan 50 ml izopropenil-acetátot ledesztillálunk. Lehűtés után 10 ml piridint adunk az elegyhez, metilén-kloriddal hígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk. 260 g kovasavon kromatografálva 3 g olajos racém l,3,17-triacetoxi-8oc-ösztra-l,3,5- (10),16-tetraént kapunk, amelyet nyerstermékként tovább feldolgozunk. 2-Etil-ciklopentán-dion-l,3-ból, illetve 2-propil-ciklopentán-dion-1,3-ból kiindulva és az A példa alapján feldolgozva racém l,3,17-triacetoxi-18-metil-18a-ösztra-l,3,5(10),- 16-tetraént, racém l,3,17-triacetoxi-18-etil-8a-ösztra-l,3,5(10),16- -tetraént kapunk. Az utolsó lépésben izopropenil-butirátot használva izopropenil-acetát helyett racém 1,3-triacetoxi- 17-butiriloxi-8a-ösztra-1,3,5(10),- 16-tetraént kapunk. B) optikailag aktív l,3,17-triacetoxi-8a-ösztra-l,3,5- (10),16-tetraén 42 g 3-hidroxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on és 600 ml jégecet szuszpenziójához 120 g ólom-tetraacetátot adunk, azután 3 óráig szobahőmérsékleten, a nedvesség kizárása közben keverjük, majd 600 ml jeges vízbe öntjük. A csapadékot leszívatjuk, vízzel mossuk és a szűrőn maradt anyagot metilén-kloriddal felvesszük. A kapott oldatot nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal 400 g szilikagélen ( +10% víz) átszűrjük. A vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 7 g 8a-ösztra-1,4-dién- 10ß-acetoxi-3,17- -diont kapunk, melyet nyerstermékként tovább feldolgozunk. 13,0 g 8a-ösztra-1,4-dién-10ß-acetoxi-3,17-dion 235 ml ecetsavanhidriddel készült oldatához cseppenként 0,7 ml tömény kénsavat adunk és 3 óráig szobahőmérsékleten 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
