172200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,16,17-tetraoxigénezett 8 alfa-ösztratriének előállítására
5 172200 6 Az olyan II általános képletű vegyületek — melyekben R7 egy a hidroxilcsoportok megvédésére szokásosan használt acilcsoportot, előnyösen pl. acetil-, butiril-, heptanoilcsoportot jelent — persavakkal való oxidálására, például perbenzoesavat, perecetsavat, m-klór-perbenzoesavat, monoperftálsavat stb. alkalmazunk. Az oxidációs terméken adott esetben végrehajtandó további műveleteket — melyekre a szakember különböző eljárásokat ismer — az alábbiakban részletezzük : Ha az oxidáció terméke 17ß-aciloxi-16a,17a-epoxi-vegyület, akkor az izomerizálás savval, például kénsavval, perklórsavval stb. történő reagáltatással, valamely izomerizáló katalizátorral, mint például szilikagéllel, alumínium-szilikátokkal stb. való kezeléssel, vagy az olvadáspont fölé történő melegítéssel is végrehajtható. Ha az oxidációs termék 17-oxo-16(b-acilát, úgy az izomerizálás erős bázisokkal, előnyösen kálilúggal, szódaoldattal, nátronlúggal stb. végezhető el. Az oxidációs termékben jelenlevő 17-oxo-csoport önmagában ismert módszerrel redukálható. A redukció hidrogéngázzal, szokásos katalizátor, mint például Raney-nikkel, platina, jelenlétében történhet. A 17-oxo-csoport fémhidridekkel is redukálható. Hidrogéndonorként különösen komplex hidridek, mint például nátriumbórhidrid, lítiumalumíniumhidrid, nátrium-trimetoxi-bórhidrid, lítium-tri-terc-butoxi-alumíniumhidrid stb. váltak be. A redukció ismert módszerek szerint olyan fémorganikus vegyületekkel is végrehajtható, mint az etinil-magnézium-halogenidek, mint az etinil-magnézium-bromid, vagy az etinil-cink-halogenidek, például az etinil-cink-bromid vagy alkálifém-acetilidek, mint kálium-acetilid. A redukálószerként használt fémorganikus vegyület in situ is képezhető és reagáltatható a 17-ketonnal. Így például a ketonnak fémorganikus vegyülettel történő reakciójához alkalmas oldószerben egy alkint és alkálifémet reagáltathatunk, előnyösen tercier alkohol vagy ammónia jelenlétében, adott esetben magasabb nyomáson. 16-oxo-csoportot ugyancsak ismert eljárásokkal redukálhatunk. Példaképpen megemlítjük a fémhidridekkel vagy nátriumból és alkoholokból képződő naszcensz hidrogénnel történő redukciót. Az oxidációs termékben jelenlevő epoxicsoport redukcióját többek között katalitikusán, például hidrogénnel fémkatalizátorok, mint platina vagy palládium jelenlétében, vagy redukálószerekkel, például hidridvegyületekkel, mint lítium-alumínium-hidriddel vagy dialkil-alumínium-hidriddel, mint diizobutil-alumínium-hidriddel stb. végezhetjük. A szabad hidroxilcsoport észterezését vagy éterezését, illetve az észterezett vagy éterezett hidroxilcsoportok szabad hidroxilcsoporttá való átalakítását önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük. Az 1- és 3-helyzetben történő acilezést előnyösen piridin/savanhidrid, illetve piridin/savklorid segítségével szobahőmérsékleten végezzük el. Az 1- és 3-helyzetben történő éterezéshez alkilező vegyületeket, előnyösen diazo-metánt, dialkil-szulfátot használunk. További éterező reagensek például a cikloalkil-halogenidek és dihidropirán. A 16- és/vagy 17ß-hidroxil-csoportnak l,3(16)-di(tri)-észterekben történő észterezésére, illetve a 16- és 17- -hidroxilcsoport 1,3-diéterekben történő észterezésére a szteroidot például savanhidriddel reagáltatjuk erős savak, mint p-toluolszulfonsav, pcrklórsav, vagy piridin/savanhidrid jelenlétében, adóit esetben melegítés közben. Az utóbb említett módszerek arra is használhatók, hogy szabad hidroxil-vegyületekct közvetlenül tri- vagy tetraaciloxi-vegyületekkc alakítsunk át. 1,3,16-triészterek és 1,3-diétcrek dihidropiránnal erős sav, mint p-toluolszulfonsav jelenlétében a megfelelő 17- vagy 16,17-tetrahidropiranil-éterekké alakíthatók át. A 16- és/vagy 17-hidroxil-csoport éterezése a találmány szerinti, alkilcsoportot tartalmazó 1,3-diéterekben előnyösen alkil-halogenidekkel hajtható végre folyékony ammóniában. Az l,3-diacil-17-tetrahidropiranil-származékokból, illetve az l,3,16-triacil-17-tetrahidropiranil-származékokból a hidroxilcsoport lúgos elszappanosítással szabaddá tehető. A 16- és 17-helyzetben szabad hidroxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek, ahol a hidroxilcsoportok 16a, 17a- vagy 16ß,17ß-helyzetüek lehetnek, R1 és R2 jelentése pedig a fenti, III általános képletű karbonilvegyülettel — ahol R5 és R6 jelentése a fenti — erős sav jelenlétében szolgáló kondenzációjánál a karbonilvegyület egyidőben szolgálhat kondenzálószerként és oldószerként, ami azonban nem zárja ki, hogy a reakciót további közömbös oldószer, illetve hígítószer, mint például dioxán, tetrahidrofurán, glikol-dimetil-éter jelenlétében hajtsuk végre. A találmány szerint használandó karbonilvegyületként különösen számításba jön az aceton, metil-etil-keton, metil-butil-keton, etil-butil-keton és hasonlók. A kívánt kondenzációhoz alkalmas katalizátorok az erős savak, különösen a Lewis-savak. Példaképpen megemlíthető a tömény sósav, kénsav, p-toluolszulfonsav, perklórsav, bór-trifluorid-éterát és hasonlók. Ezen katalizátor-hatású savakból általában néhány csepp elegendő a reakció kívánt módon való végrehajtásához. Ilyen körülmények között a kondenzáció maga általában nagyon kíméletes körülmények között megy végbe. Szokás szerint kielégítő a szobahőmérséklet vagy annál kissé magasabb reakcióhőmérséklet és az 1—8 órás reakcióidő. Az éterhasítás is önmagában ismert módon hajtható végre. Példaképpen megemlítjük a piridin-hidrokloriddal vagy a piridinnel és tömény sósavval magasabb hőmérsékleten (180—220 °C), vagy hidrogén-halogenidekkel rövidszénláncú karbonsavak jelenlétében 150 °C alatti hőmérsékleten végzett hasítást; tetrahidropiranil-éterek hasítása enyhe reakciókörülmények között sav hozzáadásával történik. Általában olyan enol-acilátokból indulunk ki, melyekben R1 a legvégül megkívánt jelentésű. A kitermelés növelése érdekében mégis célszerű lehet olyan vegyületekből kiindulni, melyeknél az 1- és 3-helyzetű hidroxilcsoportok észterezettek vagy éterezettek. A b) változat szerint azok az Ib általános képletű 8a-ösztratriének — ahol az —A—B-csoport valamely 2 vagy 4 általános képletű csoportot jelent, R1, R2, R3, R3 és R6 jelentése a fenti —, melyek a 16a- és 17a- helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaznak, előállíthatok úgy, hogy egy IV általános képletű tetraént — ahol R1 és R2 jelentése a fenti — ozmium-tetraoxiddal kezelünk és a kapott ozmiátot reduktive hasítjuk. Azok az lb általános képletű 8x-ösztratriének, melyek a 16a- és 17ß- vagy 16ß- és 17a-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaznak, úgy is előállíthatok, hogy egy IV általános képletű tetraént megfelelő 16,17-epoxiddá 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3-
