172200. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,16,17-tetraoxigénezett 8 alfa-ösztratriének előállítására
3 172200 4 16a-triacetoxi-17a-etinil-8a-ösztra-l,3,5(10)-trien-17ß- szerint előállított vegyületek disszociációs hányadosa-ollal(V) összehasonlítva kimutatható, hogy a találmány messze felülmúlja a standard vegyületekét. 1. táblázat-Szám Név Kûszobérték/(mg) Disszociációs szubkután per os hányados szubkután per os i. 17a-etinil-1,3,5( 10)-ösztratrién-3,17 ß-diol 0,0003 0,1 0,4 0,8 ii. l,3,5(10)-ösztratri6n-3,17ß-diol 0,0005 0,05—0,1 1,0 1,0 in. l,3,16a-triacetoxi-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-on 4,0 IV. 1,3-diacetoxi-16 ß, 17 ß-izopropilid6ndioxi-8a-ösztra-1,3,5(10)-trién 0,3 2,1 V. 1,3,16a-triacetoxi-17a-etinil-8a-ösztra-I,3,5(10)-trien-17ß-ol 0,01 1,9 A szialinsav-próbát a következőképpen hajtjuk végre: Az egerek ováriumát műtétileg eltávolítjuk. A kasztráció utáni 10. naptól kezdve az állatokat 3 napon át naponta egyszer a vizsgálandó vegyülettel kezeljük. A 4. napon az állatokat megöljük. Az állatok vagináját és uteruszát azonnal kipreparáljuk, lemérjük és hidro- 25 lízis céljából kémcsőbe helyezzük. A szialinsav-meghatározást Svennerholm szerint végezzük el [Biochem. Biophys. Acta 24, 604 (1957)]. Meghatározzuk a vagina és az uterusz súlyának dózisfüggő növekedését és szialinsavtartalmának csökkenését, amiből a vizsgálandó 30 anyag relatív hatásossága kiszámítható, összehasonlítva a standard ösztradiol-vegyülettel (II). A relatív hatásosságokat arányba állítva megkapjuk a Q disszociációs fokot. Az ösztradiol standard-vegyületnél Q = 1. Ha Q > 1, a vizsgált vegyület viszonylagosan vaginotrop 35 és ha Q -c 1, a vegyület viszonylagosan uterotrop. A küszöbértéket a szokásos Allen—Doisy-próbával patkányokon határozzuk meg. A találmány továbbá I általános képletű 8a-ösztratriéneket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerek előállítására is vonatkozik. A gyógyszerkészítményeket a szokásos módon állítjuk elő, melynek során a hatóanyagokat a galénuszi gyógyszerészeiben szokásos hordozóanyagokkal, hígítószerekkel, ízesítőanyagokkal stb. a kívánt alkalmazási for- 45 mává, így tablettákká, drazsékká, kapszulákká, oldatokká stb. dolgozzuk fel. E gyógyszerkészítmények hatóanyagkoncentrációja az alkalmazási formától függ. így egy tabletta előnyösen 0,01—10 mg, parenterális alkalmazásra szolgáló oldatok 0,1—20 mg/ml hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyszerek adagolása a kiszerelési formától és a mindenkori kiválasztott vegyülettől, ezenfelül a kezelendő személytől függően változhat. A találmány szerinti előállított vegyületeket általában 55 olyan koncentrációban adagoljuk, amely jó eredményeket ad anélkül, hogy bármely hátrányos vagy káros mellékhatást okozna; így például körülbelül 0,02—20 mg dózisszinten adagolhatjuk őket, bár a körülményektől függően módosítások is eszközölhetők, úgyhogy 60 20 mg-nál magasabb dózisszint, például 50 mg is alkalmazható. Mégis a körülbelül 0,03—5 mg tartományba eső dózisszintet részesítjük előnyben. Az I általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy II általános képletű enolacilátot — ahol R1 és R2 jelentése a fenti és R7 jelentése valamely, legfeljebb 7 szénatomos alkán karbonsav acilcsoportja — aa) persavval vagy ab) ólomtetraacetáttal oxidálunk és ezt követően — R1 és —A—B-kívánt jelentésétől függően — aa) a primeren persavval kapott 16a,17a-epoxi-vegyületet valamely savval l,3,16a-trihidroxi-17-ketonná vagy valamely izomerizáló katalizátorral 16a-alkanoiloxi-17-ketonná alakítunk, ahol az alkanoilcsoport legfeljebb 7 szénatomos, vagy egy fémhidriddel 1,3,16a,17- -tetraolokká redukálunk, vagy ab) a primeren ólomtetraacetáttal kapott 17-oxo-16ß-acilátot kívánt esetben valamely erős bázissal l,3,17ß-trihidroxi-16-ketonná alakítjuk és vagy egy aa) vagy ab) eljárásváltozattal kapott 17-ketont vagy 16-ketont kívánt esetben egy fémhidriddel redukálunk, vagy egy 17-ketont etinilezünk és/vagy éter- és/vagy észtercsoportot hasítunk le és/vagy szabad 40 hidroxilcsoportot észterezünk és/vagy éterezünk, vagy egy 16a,17a- vagy 16ß,17ß-dihidroxi-vegyületet egy III általános képletű karbonilvegyülettel — ahol R5 és R6 jelentése a fenti — valamely erős sav jelenlétében reagáltatunk, vagy b) Ib általános képletű 8a-ösztratriének előállítására, ahol az —A—B-csoport valamely 2 vagy 4 általános képletű csoportot jelent, R1, R2, R3, R5 és R6 jelentése a fenti, egy IV általános képletű tetraént — ahol R1 és R2 50 jelentése a fenti — ba) ozmiumtetraoxiddal kezelünk és ezt követően a kapott ozmiátot nátriumhidrogénszulfittel, mannittal vagy lítiumalumíniumhidriddel reduktive hasítjuk 16a,- 17a-diollá vagy bb) 16ß,17a-, illetve 16a,17ß-diolok előállítására egy persavval epoxidálunk, vagy hipohalogénessavval reagáltatva és a halogénhidrogén alkáliával való lehasításával epoxidálunk, majd ezt követően az oxirán-gyürűt savas hidrolízissel nyitjuk, és kívánt esetben ezt követően egy ba) vagy bb) eljárásváltozattal kapott vegyületet R1 és R3 kívánt jelentésétől függően észterezünk és/vagy éterezünk, éterés/vagy észtercsoportot hasítunk le, vagy egy 16a,17avagy 16ß,17ß-dihidroxi-vegyületet egy III általános kép- 65 letfl karbonilvegyülettel reagáltatunk. 2
