172199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos prosztánsav-észterek előállítására
3 172199 4 + 100 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az instabil és érzékeny prosztánsavakat egylépcsős, kevés készüléket igénylő eljárással csaknem mennyiségileg át lehet alakítani értékes észterekké, a kiindulási anyag bomlása nélkül. Az új prosztánsav-észterek kitűnően kristályosíthatok, így tisztításuk, ellentétben az olajos kiindulási anyagokkal. semmiféle nehézséget nem okoz. Ezenfelül rendkívüli stabilitást is mutatnak. A szabad prosztánsavakkal és az eddig ismert észterekkel szemben problémamentesen, bomlás nélkül hosszabb időn át tárolhatók szobahőmérsékleten. A szabad prosztaglandinokban, mint amilyen a PGE2, PGE,, PGF2i és PGP1(I 25 °C-on végzett tárolásánál már 1—3 nap múlva nempoláros szennyeződések mutathatók ki vékonyrétegkromatográfiásan. Ezeknek a szennyeződéseknek a'mennyisége a következő napokban nő. A vizsgálat során futtatószerként benzol/dioxán/jégecet 20: 10: 1 arányú elegyét alkalmaztuk. Ezzel szemben a találmányunk szerinti kristályos észtereknél még 15 napos 25 QC-on végzett tárolás után sem mutathatók ki szennyeződések vékonyrétegkromatográfiásan (futtatószer : éter/dioxán 8 : 2 arányú elegye). A prosztánsav-észterek értékes gyógyszerek, mivel azonos hatásspektrum mellett lényegesen nagyobb és mindenekelőtt hosszantartóbb hatást fejtenek ki, mint â kiirtdulási savak. Némelyik találmányunk szerinti új vegyület jó abortiv tulajdonságokat mutatott in vivo vizsgálva. A vizsgálat során terhes patkányokat kezeltünk terhességük 4—7. napján prosztaglandin-észterekkel. Az állatokat a 9. napon megöltük és méhükben vizsgáltuk a petebeágyazódási helyeket. Ennek a vizsgálatnak a során kitűnt, hogy például a prosztaglandin-F2(I és az E-típusú prosztaglandinok találmány szerinti észterei a megfelelő szabad prosztaglandinoknál 3—10-szer kisebb dózisban fejtenek ki abortiv hatást. így például a következő új prosztaglandin-észterek n faktorral bizonyultak hatásosabbnak a természetes prosztaglandin-F2lI-nál. Abortusz előidézéséhez a megfelelő új prosztaglandin-észter 1/n mg-ja volt szükséges; azonos hatást a prosztaglandin-F2a 1 mg mennyisége eredményez: prosztaglandin-F2ll-p-bróm-fenacil-észter n = 3 prosztaglandin-F2(I-p-fenil-benzilészter n = 10 prosztaglandin-F2ít-2,5-dimetoxi-fenacil-észter n = 10 prosztaglandin-F2a-p-fenil-fenacil-észter n =3. Farmakológiai vizsgálataink során az is kitűnt, hogy 0,3 mg mennyiségű prosztaglandin-E2-(p-bifenilil-oxi-karbonil-metil)-észter ugyanolyan abortiv hatást fejt ki, mint 1 mg PGE2. A prosztaglandin-E2-2,5-dimetoxi-fenacil-észter hatása megegyezik a PGE2 hatásával; az észtereknek viszont az az előnye az előállításukra alkalmazott prosztaglandin-savakhoz képest, hogy lényegesen nagyobb stabilitással rendelkeznek. A találmány szerinti észterek a méhizomzaton a Szabad prosztánsavak tipikus hatását mutatják, azonfelül, különösen a PGE-észterek nyulak izolált légcsövére in vitro vizsgálva jellegzetes hörgőtágítő hatást gyakorolnak, erősen gátolják a gyomorszekréciót és szabályozóig hatnak a szívritmus zavaraira. Ezenfelül a PGE- és PGA-észterek csökkentik a vérnyomást és vizelethajtó hatásúak. A találmány további előnyét az észtercsoport könnyű, közel mennyiségi lehasíthatósága jelenti. Ez előnyös eljárást tesz lehetővé a természetes prosztaglandinok és ismert analógjaik tisztítására, melynek során I általános képletű prosztánsav-észtereket állítunk elő és ezekről az észtercsoportot újra lehasítjuk. A lehasítás általánosan ismert eljárásokkal hajtható végre, előnyösen cinkporral jégecetes közegben (Tetrahedron Letters 1970, 343). 1. példa Prosztaglaridin-E2-(p-bifenilil-oxi-karbonil-metil)-észter 100 mg prosztaglandin-E2-t, 40 mg ezüst-oxidot, 90 mg p-fenil-fenol-bróm-acetátot 2 ml dimetil-acetamidban éjszakán át keverünk. Az oldatot éterrel hígítjuk, telített konyhasó-oldattal háromszor kirázzuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 30 g szilikagélből álló oszlopra visszük fel és hexán/etil-acetát (1:2) eleggyel eluáljuk. 95 mg kristályos észtert kapunk, melynek olvadáspontja 80—81 °C (hexán/etil-acetát elegy bői). 2. példa Prosztaglandin-F2,-p-fenil-benzil-észter 100 mg prosztaglandin-F2ol-t, 40 mg ezüst-oxidot, 85 mg p-fenil-benzil-bromidot 2 ml dimetil-formamidban éjszakán át keverünk. A feldolgozást és tisztítást az 1. példában leírtak szerint végezzük el. A kitermelés 85 mg észter, melynek olvadáspontja 83—85 °C (hexán/etil-acetát elegyből). 3. példa Prosztaglandin-F 2 a-p-bróm-fenacil-észter 105 mg prosztaglandin-F2a-t, 33 mg trietil-amint, 92 mg p-bróm-fenacil-bromidot 4 ml acetonban éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Az oldatot éterrel hígítjuk, telített konyhasó-oldattal kétszer kirázzuk, szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot az 1. példában közöltek szerint tisztítjuk. 119 mg kristályos észtert kapunk, melynek olvadáspontja 95—96 °C (hexán/etil-acetát elegyből). 4. példa Fenacil-észter reduktív hasítása 50 mg PG-F2a-p-fenacil-észtert és 200 mg cinkport 4 ml jégecetben éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Utána szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk a reakcióelegyet. A maradékot 5 g szilikagélből álló oszlopon átszűrjük. Kloroform/metanol (4:1) eleggyel eluálva 31 mg PG-F2a-t kapunk. Az 1—3. példában leírtakkal azonos módon állítjuk elő a következő észtereket : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
