172199. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos prosztánsav-észterek előállítására

5

172199

6

Reagens:

PG-alap p-fenil-benzil-bromid*

p-fenil-fenacil-bromid**

p-bróm-fenacil-bromid**

2,5-dimetoxi-fenacil-bromid* *

p-fenil-fenol-bróm-acetát*

A kapott vegyület és olvadáspontja

E,

PGE,-p-fenil-PGE,-p-fenil-PGE,-bifenilil--benzil-észter,-fenacil-észter

-oxi-karbonil-me-105 °C

112 °C

til-észter 105 °C

e2

PGE2-p-fenil-PGE2-p-fenil-PGE2-p-bróm-PGE2-2,5-dime-PGE2-bifenilil--benzil-észter,-fenacil-észter-fenacil-észter

toxi-fenacil-észter

-oxi-karbonil-me-81 °C

101 °C

93 °C

50 °C

tilészter 81 °C

e3

PGE3-p-fenil-PGE3-p-fenil-PGE3-p-bróm-PGE3-2,5-dime-PGE3-bifeniloxi-benzilészter-fenacilészter-fenacil-észter

toxi-fenacil-karbonilmetil-52 °C

57 °C

55 °C-észter 45 °C-észter 61 °C

Fi«

PGF,a-p-fenil-PGF,a-p-fenil-PGF, a-p-bróm-PGF, a-2,5-dime-PGF, „-bifeniloxi--benzilészter-fenacilészter-fenacilészter

toxi-fenacilészter

-karbonil-metil-73 °C

105 °C

99 °C

80 °C

-észter 80 °C

f2«

PGF2o[-p-fenil-PGF,„-p-fenil-PGF2(I-p-bróm-PGF2a-2,5-dime-PGF2l-bifeniloxi--benzilészter-fenacilészter-fenacilészter

toxi-fenacilészter-karbonilmetil-85 °C

111 °C

97 °C

56 °C-észter 83 °C

f».

PGF3a-p-fenil-PGF3l-p-fenil-PGF3l-p-bróm-PGF3a-2,5-dime-PGF3a[-bifeniloxi--benzilészter-fenacilészter-fenacilészter

toxi-fenacilészter-karbonilmetil-57 °C

56 °C

51 °C

44 °C-észter 47 °C

Aj

PGA,-p-fenil-PGA,-p-fenil-PGA,-p-bróm-PGAj-bifeniloxi-benzilészter-fenacilészter-fenacilészter

—-karbonilmetil-83 °C

98 °C

87 °C-észter 83 °C

a2

PGA2-p-fenil-PGA2-p-fenil-PGA2-p-bróm-PGA2-bifeniloxi-benzilészter-fenacilészter-fenacilészter

—-karbonilmetil-72 °C

79 °C

70 °C-észter 69 °C

B,

PGBj-p-fenil-PGB,-p-fenil-PGB,-p-bróm-PGB,-bifeniloxi--benzilészter-fenacilészter-fenacilészter

—-karbonilmetil-87 °C

90 °C

82 °C-észter 79 °C

b2

PGB2-p-fenil-PGB2-p-fenil-PGB2-p-bróm-PGB2-bifeniloxi--benzilészter-fenacilészter-fenacilészter

—-karbonilmetil-81 °C

87 C

78 °C-észter 68 °C

(a táblázatban az *-gal jelölt reagenseknél a savmegkötőanyag ezüst-oxid; az **-gal jelölt reagenseknél a savmegkötő anyag trietil-amin).

5. példa

Prosztaglandin-F, a-p-bróm-fenacil-észter-bromid keverékét 4 ml acetónban éjszakán át keverünk A reakciókeveréket etil-acetáttal hígítjuk, telített konyhasó-oldattal háromszor kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyers észtert metilénklorid/izopropanol (4: 1) elegyével kovasavgélen tisztítva, 86 mg színtelen, 73 °C olvadáspontú kristályokat kapunk (hexán/etilacetát elegyből kristályosítva).

40

45

100 mg prosztaglandin-F, Ä-t, 31 mg kálium-hidrogén-karbonátot és 89 mg p-bróm-fenacil-bromidot 3,5 ml 50 acetonban éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a reakciókeveréket éterrel hígítjuk, konyhasó-oldattal kirázzuk, az éteres oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk.

A maradékot metilénklorid/izopropanol (4:1) elegyé- 55 vei 5 g kovasavgélen szűrjük. 82 mg észtert kapunk színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont: 99 °C (hexán/etil-acetát elegyből).

60

6. példa

Prosztaglandin-F, a-p-fenil-benzil-észter

100 mg prosztaglandin-F, 43 mg igen finomra porított vízmentes káliumkarbonát és 79 mg p-fenil-benzil- 65

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárása

PG—CH2—X—Y

általános képletű prosztánsav-észterek előállítására,

mely képletben

PG jelentése a PGE,, PGE2, PGE3, PGFla, PGF2a, PGF3i, PGA,, PGA2, PGB, és PGB2 prosztaglandinok savmaradéka,

X jelentése közvetlen kötés, karbonilcsoport vagy karbonil-oxi-csoport és

Y jelentése fenilcsoporttal, halogénatommal, fenacilcsoporttal vagy két rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenilcsoport,

azzal jellemezve, hogy PGE,, PGE2, PGE3, PGFla,

3