172196. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új szubsztituált ciklohexántetrolok előállítására
7 172196 8 bepároljuk, és ezt a műveletet kétszer megismételjük. A bepárlási maradékot jégfürdöben hűtjük, és addig adunk hozzá 25%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot, amíg a reakcióoldat indikátorpapírral vizsgálva erősen lúgossá nem válik. Ekkor 200 ml vízmentes etanolt adunk hozzá, és 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és dietiléterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. A vizes réteget etilacetáttal extraháljuk, a szerves kivonatot magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk. Az egyesített két maradékot 550 g 111 aktivitású bázisos alumíniumoxidon kromatografálva és 2% és 5% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálva, 13% kitermeléssel 6,4 g 1,2- -transz-4,5-transz-l-{[(2-dimetilaminoetil)-metilamino]-metil}-2-metil-l ,2,4,5-ciklohexántetrolt kapunk. A 6,4 g (0,023 mól) így kapott tetrolt 97 ml ecetsavanhidridben oldva és 13,2 70%-os perklórsavval peracetilezve, 37% kitermeléssel 3,8 kristályos tetraacetátot kapunk. A 3,8 g terméket forró hexánból átkristályosítva 3,4 g analitikai tisztaságú cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 85—88°. 5. példa 1,2-transz-4,5-transz-2-Metil-1 -[(4-metil-1 -piperazinil)-metil]-l,2,4,5-ciklohexántetrol-tetraacetát 25 g (0,25 mól) N-metil-piperazln 100 ml piridinnel készült oldatához 0°-on keverés közben 45 perc alatt hozzáadjuk 38,7 g (0,27 mól) o-toluoilklorid .300 ml toluollal készült oldatát, majd éjjelen át állni hagyjuk. A reakciókeverékből kivált kristályos hidrokloridot szűrőn elválasztjuk, benzollal és dietiléterrel mossuk. A kapott szilárd anyagot vízben oldjuk, az oldatot 10%os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és kloroformmal extraháljuk. A szerves kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A piridint vákuumban 100°-on ledesztillálva, 70% kitermeléssel 38,2 g N -metil-N -(o-toluoil)-piperazint kapunk. A 38,2 g (0,174 mól) így keletkezett toluoilpiperazint 1 liter dietiléterben 7 g (0,174 mól) lítiumaluminiumhidriddel redukálva, kvantitatív kitermeléssel N-metil-N-(o-tolil)-piperazint kapunk. A tolilpiperazint 2,5 liter cseppfolyós ammóniában 35 g (5 mól) lítiummal reagáltatva, kvantitatív kitermeléssel N-met il-N-(3,6-dihidro-2-metilbenzil)-piperazint kapunk. A kapott 35,9 (0,174 mól) nyers terméket 0°-on 320 ml 98%-os hangyasavban oldjuk, majd keverés közben fél óra alatt hozzácsepegtetünk 29,6 ml (1,9 egyenérték, 0,33 mól) 70%-os perklórsavat, majd a reakciókeveréket 20°-ra hagyjuk melegedni, és 1 óra alatt 40°-ot meg nem haladó hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 43,5 ml (2,2 egyenérték, 0,383 mól) 30%-os hidrogénperoxidot. A keveréket vízfürdőben éjjelen át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékhoz vizet adunk, és bepároljuk, és ezt a műveletet megismételjük. A lombikot 0°-on hűtve, 25%-os vizes nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá az indikátorpapírral kimutatott erős lúgosság eléréséig. A reakciókeverékhez 200 ml vízmentes etanolt adunk, és 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és dietil-4 éterrel extraháljuk. A szerves kivonatokat magnéziumszulfáton szárítva és bepárolva 31 nyers terméket kapunk. A vizes réteget etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat szárítva és bepárolva 6,5 g nyers terméket kapunk. A nyert terméket egyesítjük, és IV aktivitású 600 g bázisos alumíniumoxiddal töltött oszlopon kloroformban kromatografáljuk. A mintát 50% metanolt tartalmazó kloroformban visszük az oszlopra, és 1% metanolt tartalmazó kloroformmal eluálunk. Az oszlopból kapott 8,9 g második frakciót dietiléterben oldjuk, és a kapott 1 g kristályt szűrőn elválasztjuk. Az anyalúgot bepároljuk, és a maradékot 120 ml ecetsavanhidriddel és 16,3 ml 70%-os perklórsavval peracetilezzük. A nyers terméket forró hexánban oldjuk, 3 napig állni hagyjuk, mire 1 g kristályos 1,2- -transz-4,5-transz-2-metil-1 -[(4-metil-1 -piperazinil)-metil]-1,2,4,5-ciklohexántetrol-tetraacetátot kapunk. A tetraacetátot forró hexán és etilacetát keverékéből átkristályosítva 0,8 g analitikai tisztaságú terméket kapunk. Olvadáspontja 143—145°. 6. példa l,2-transz-4,5-transz-2-Metil-l-[(l-metil-4-piperidil)--metil]-1,2,4,5-ciklohexántetrol A ) 4-(a-Hidroxi-2-metil-benzil)-N-metil-piperidin 180 g (1,06 mól) N-metil-4-klór-piperidin-hidroklorid 300 ml vízzel készült oldatát szilárd káiiumkarbonáttal telítjük, és hexánnal extraháljuk. A szerves kivonatot 2 óra hosszat magnéziumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 106,7 g (0,79 mól) halogenidtól mentes bázist kapunk. 40 g (1,67 mól) magnéziumforgács és 200 ml frissen desztillált tetrahidrofurán keverékét nitrogénatmoszférában 3 ml etilénbromid-(l,2-dibróm-etán)-nal reagáltatunk. Amikor a heves reakció elcsendesedett, hozzáadjuk a 106,7 g fenti halogenid 1 liter tetrahidrofuránnal készült oldatának 150 ml-es részletét. Ezután a keveréket heves visszafolyatás közben melegítjük, és 1 óra alatt ugyanilyen körülmények között hozzáadjuk a megmaradt halogenidoldatot. Visszafolyatás közben végzett további 15 percnyi melegítés után a keveréket szobahőmérsékletre lehűlni hagyjuk. Utána hozzáadjuk 100 g (0,84 mól) o-tolualdehid 500 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát fél óra alatt olyan sebességgel, hogy a folyadék még éppen forrásban maradjon. Ezután a keveréket még 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd jégfürdőben lehűtjük, és annyi telített vizes ammóniumklorid-oldatot adunk hozzá, hogy két réteg keletkezzék. A vizes réteget tetrahidrofuránnal újra extraháljuk, és a szerves kivonatokat bepároljuk. Az olajos maradékként kapott terméket szárítás nélkül dietiléterben oldjuk, és 10%-os sósavval extraháljuk. A vizes réteget 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és dietiléterrel kétszer extraháljuk. A rétegeket elválasztjuk, és a dietiléteres kivonathoz benzolt adunk, hogy a vizet eltávolítsuk azeotrop desztillációval. A keletkezett iszapot hexánnak digerálva 60%-os kitermeléssel 105 g fehér szilárd addukciós terméket kapunk. Olvadáspontja 119—123°. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
