172176. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienopiridin-származékok előállítására
3 172176 4 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy nitro-csoporttal helyettesített fenil-(l—4 szénatomos alkil)-csoport, egy Hal—R3 általános képletű halogénezett származékkal, ahol Hal jelentése halogénatom, és R3 jelentése a fenti, reagáltatunk, vagy b) olyan I vagy II általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R3 jelentése helyettesítetlen vagy legalább egy halogénatommal, 1—4 szénatomos alkoxi-csoporttal, halogénfenoxi- vagy pirrolidino-csoporttal helyettesített 1—7 szénatomos acil-csoport, egy acilezőszerrel, előnyösen egy savkloriddal vagy egy savanhidriddel reagáltatunk, vagy c) olyan I vagy II általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R3 fenilszulfonil- vagy rövidszénláncú alkilfenilszulfonil-csoportot jelent, egy fenilszulfonsav-halogeniddel vagy egy rövidszénláncú alkilfenilszulfonsav-halogeniddel reagáltatunk, vagy d) olyan I vagy II általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R3 fenilaminokarbonil- vagy fenilaminotiokarbonil-csoportot jelent, egy fenilizocianáttal vagy fenilizotiocianáttal reagáltatunk, vagy e) olyan I vagy II általános képletű vegyületek előállítása esetén, ahol R3 jelentése 3-oxo-(3—6 szénatomos alkilj-csoport, egy oc,(3-telítetlen ketonnal reagáltatunk, majd az a)—e) eljárásváltozatokban kapott I vagy II általános képletű vegyületet, ha az R2 szubsztituensként hidrogénatomot tartalmaz, kívánt esetben egy R4COCl vagy (R_,C02)0 általános képletű acilezőszerrel, ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos alkil-csoport, vagy egy R5NCO általános képletű izocianáttal, ahol R5 jelentése 1—5 szénatomos alkil-csoport, reagáltatjuk, és kívánt esetben a kapott terméket savaddíciós sóvá vagy kvaterner ammóniumsóvá alakítjuk. « A III vagy IV általános képletű kiindulási vegyületek közül azokat, amelyekben R, hidrogénatom, előállításukkal együtt a 74.24631 számú közzétett francia szabadalmi bejelentés ismerteti. Az Rj szubsztituensként alkil-csoportot tartalmazó III és IV általános képletű kiindulási vegyületek és előállításuk ismertetése a 75.16635 számú közzétett francia szabadalmi bejelentésben található. A savakkal képzett addíciós sókat és a kvaterner ammóniumsókat az I és II általános képletű vegyületekböl a közismert klasszikus kémiai reakciók segítségével állítjuk elő. A találmányt az alábbi példákkal világítjuk meg közelebbről, az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa 7-hidroxi-5-(p-nitrobenzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid (1. vegyület, a) eljárásváltozat) 7 g (36,52 mmól) 7-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin-hidroklorid, 6,26 g (36,52 mmól) p-nitrobenzilklorid, 10,18 g káliumkarbonát és 60 ml etanol keverékét másfél órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyből ezután kiszűrjük az ásványi sókat, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot kloroformban oldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos terméket hidrokloriddá alakítjuk, amelyet azután 80%-os etanolból átkristályosítunk. A kapott termék 200—210 °C-on olvad bomlás közben. Hozam 52%. 2. példa 4-hidroxi-6-pirrolidinoacetil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin (2. vegyület, b) eljárásváltozat) 12,35 g (64,5 mmól) 4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-hidroklorid, 13,7 g nátriumkarbonát, 50 ml víz és 150 ml kloroform keverékéhez erőteljes keverés közben hozzácsepegtetjük 7,3 g (64,5 mmól) klóracetilklorid 50 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az olajszerű maradékot izopropiléterből kristályosítjuk. 103 °C olvadáspontú kristályos terméket kapunk 72% hozammal. Ezt izopropanol-izopropiléter-elegyből átkristályosítva 107 °C olvadáspontú tiszta termékhez jutunk. Az előbbi termék 9 g-ját (39 mmól) valamint 2,8 g (39 mmól) pirrolidint és 5,4 g káliumkarbonátot 50 ml dimetilformamidban melegítünk 100 °C hőmérsékleten 3 órán át. Ezután az ásványi sókat kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénkloridban oldjuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott kristályos maradékot kétszer átkristályosítjuk etilacetátból. 117 °C olvadáspontú terméket kapunk 42,5% hozammal. 3. példa 6-(p-klórbenzoil)-4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin (3. vegyület, b) eljárásváltozat) 4,77 g (25 mmól) 4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin-hidroklorid, 5,3 g nátriumkarbonát és 25 ml kloroform keverékéhez erőteljes keverés közben hozzácsepegtetjük 4,4 g (25 mmól) p-klórbenzoilklorid 25 ml kloroformmal készített oldatát. A reakcióelegyet egy órán át keverjük szobahőmérsékleten, azután a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot izopropiléterből kristályosítjuk, szűrjük, és izopropanolból átkristályosítjuk. 148 °C olvadáspontú terméket kapunk 53% hozammal. 4. példa 4-hidroxi-6-(p-toluolszulfonil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3-c]piridin (4. vegyület, c) eljárásváltozat) 30 g (0,156 mól) 4-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[2,3- -cjpiridin-hidroklorid, 80 ml telített káliumkarbonát-oldat és 200 ml kloroform keverékéhez erőteljes keverés közben hozzácsepegtetjük 29,8 g (0,156 mól) p-toluolszulfonilklorid 150 ml kloroformmal készített oldatát. Ezután a reakcióelegyet 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
