172146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok előállítására
13 172146 14 30 g „Kieselgel 60”-t tartalmazó oszlop tetejére felviszszük, majd etilacetát és petroléter (fp.: 60—80 C°) 50 súly/tf%-os elegyével eluáljuk és a megfelelő frakciókat bepároljuk. A nyers 6-etil-cinnolin-3-iI-karbonsav-fenilésztert vizes etanolból átkristályosítjuk. Op.: 143—145 C°. Kitermelés: 9%. 28. példa A 27. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával 6-bróm-tinnolin-3-il-karbonsav-2-etoxietilésztert állítunk elő. Op.: 128—130 C°. Kitermelés: 12%. 29. példa 6-(benziloxikarbonilamino)-1,4-dihidro-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter etilacetátos oldatát (előállítását az alábbiakban ismertetjük) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és 20 g mangándioxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szűrjük és a szűrletet vákuumban kb. 25 ml-re bepároljuk. Ezután 75 ml petrolétert (fp.: 60—80 C°) adunk hozzá, a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. A kapott 6-(benziloxikarbonilamino)-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter 205 C°-on olvad. Kitermelés: 35%. A kiindulási anyagként felhasznált oldatot a következőképpen állítjuk elő: 10 g 4-hidroxi-6-nitro-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter és 250 ml vízmentes piridin oldatához 0,5 g 30 súly%os palládium-szén katalizátort adunk. Az elegyet hidrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson a kívánt mennyiségű hidrogén felvételéig rázatjuk. Az elegyet Celiten átszűrjük és a szűrletet kb. 100 ml-re bepároljuk. Az oldathoz 30 ml klórhangyasavbenzilésztert adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 16 órán át keverjük. Az oldatot 100 C°-on 1 órán át melegítjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vizes etanolból kristályosítjuk. A kapott 6-(benziloxikarbonilamino)-4-hidroxi-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter 250—252 C°-on olvad. 4 g 6-(benziloxikarbonilamino)-4-hidroxi-cinnolin-3- -il-karbonsav-etilésztert 90 ml tionilkloridban szuszpendálunk és 0,1 ml dimetilformamidot adunk hozzá. A szuszpenziót óvatosan forrásig melegítjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a gázfejlődés abbamaradásáig forraljuk. A tionilklorid feleslegét vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 30 ml toluolban oldjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 200 ml etilacetát és 20 ml dimetilformamid elegyében oldjuk. Az oldatot keverjük és 2 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 250 ml etilacetát és 250 ml n sósav elegyéhez adjuk. Az elegyet elválasztjuk, a szerves réteget vízzel mossuk, majd megnéziumszulfát felett szárítjuk. 30. példa majd szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni és a kiváló szilárd anyagot leszűrjük. A kapott 6-acetilamino-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter 256—258 C°-on olvad. Kitermelés: 78%. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 100 mg 30 súly%-os palládium-szén katalizátort 1 g 6-(benziloxi-karbonilamino)-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter és 25 ml etanol oldatához adunk. Az oldatot hidrogén-atmoszférában szobahőmérsékleten és atmoszferikus nyomáson 24 órán át rázatjuk. Az elegyet szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A szilárd maradék 6-amino-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészterből áll. 31. példa 6-(metoxi-fenil)-1,4-dihidro-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter etilacetátos oldatát (előállítását az alábbiakban ismertetjük) forráspontjáig melegítjük, majd 15 g mangándioxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban kb. 1 ml-re bepároljuk és a maradékot 30 g „Kieselgel 60”-t tartalmazó oszlop tetejére felvisszük. Az oszlopot etilacetát és petroléter (fp.: 60—80 C°) 50:50 tf% arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A kristályos maradékot vizes etanolból átkristályosítjuk. A kapott 6-(metoxi-fenil)-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter 143—145 C°-on olvad (a termék feltételezésünk szerint a különböző helyzetű metoxi-fenil izomerek keverékéből áll). Kitermelés: 7%. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2 g 6-amino-4-hidroxi-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter és 250 ml anizol szuszpenziójához keverés közben 2 ml amilnitritet adunk. A szuszpenziót keverés közben gőzfürdőn 3 órán át melegítjük. A kapott oldatot forrón szűrjük és a szürletet bepároljuk. A maradékot 100 g „Kieselgel 60”-t tartalmazó oszlopra visszük és vízmentes etanol és kloroform 10 tf%-os elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat bepároljuk, a visszamaradó szilárd 4-hidroxi-6-(metoxi-fenil)-cinnolin-3-il-karbonsav-etilésztert 50 ml tionilkloridban oldjuk és 5 csepp dimetilformamidot adunk hozzá. Az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazása mellett a gázfejlődés abbamaradásáig forraljuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 20 ml vízmentes toluolban oldjuk és az oldatot szárazra pároljuk. A maradékot 2 ml dimetilformamid és 50 ml etilacetát elegyében oldjuk és 0,5 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml n sósav és 50 ml etilacetát elegyéhez adjuk. Az elegyet szétválasztjuk, az etilacetátos réteget 3X 20 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. A kapott 6-(metoxi-fenil)-l,4-dihidro-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter oldatot (feltételezésünk szerint a különböző metoxi-fenilhelyzeti izomerek keverékéből áll) ebben a példában kiindulási anyagként használjuk fel. 32. példa 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-amino-cinnolin-3-il-karbonsav-etilésztert (előállítását az alábbiakban ismertetjük) 25 ml ecetsavanhidridben oldunk. Az oldatot 16 órán át 100 C°-on melegítjük,65 1,08 g 6-bróm-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter és 25 ml vízmentes etanol oldatához 0,5 ml hidrazinhidrátot adunk. Hamarosan fehér kristályok válnak ki az ol-7
