172146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok előállítására
9 172146 10 7—9. példa 7. példa 5 g cinnolin-3-il-karbonsav, 65 g kukoricakeményítő, 130 g kalciumfoszfát és 1 g magnéziumsztearát keverékét préseljük, majd 16-os méretű szitán való átnyomással [British Pharmacopeia (1968) 1373. oldal] granuláljuk. A kapott granulátumokból 50 mg hatóanyagtartalmú tablettákat készítünk. A fenti eljárás szerint 50 mg cinnolin-3-il-karbonsav-etilésztert (8. példa), illetve 6-klór-cinnolin-3-il-karbonsav-etilésztert (9. példa) tartalmazó tablettákat készítünk. 10. példa 6-bróm-l,4-dihidro-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter etilacetátos oldatát (előállítása a későbbiekben megadott módon történik) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett felforraljuk és 10 g mangándioxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szűrjük, a szűrletet kb. 25 ml-re bepároljuk és petrolétert (fp. : 60—80 C°) adunk hozzá. A kiváló 6-bróm-cinnolin-3-il-karbonsav-eti!észter 15] C°-on olvad. Kitermelés: 75%. A kiindulási anyagként felhasznált oldatot a következőképpen állítjuk elő : 50 ml vízmentes etanolhoz keverés és — 40 C°-ra való hűtés közben 20 ml tionilkloridot csepegtetünk. Az adagolás befejezése után az oldatot 10 percen át — 40 C°-on keverjük. Az oldathoz — 40 C°-on keverés közben 3,0 g 6-bróm-4-hidroxi-cinnolin-3-il-karbonsavat adunk, a keverést folytatjuk és az elegyet egy éjszaka alatt szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd jéggel lehűtjük. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot vízmentes etanollal mossuk. A kapott 6-bróm-4- -hidroxi-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter 253 C°-on olvad. 3,0 g 6-bróm-4-hidroxi-cinnolin-3-karbonsav-etilészterhez 35 ml tionilkloridot és 1 csepp dimetilformamidot adunk. A reakcióelegyet lassan forráspontjára melegítjük, majd a gázfejlődés megszűnéséig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 25 ml vízmentes toluolban szuszpendáljuk és bepároljuk. A szilárd maradékot (6-bróm-4-klór-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter) 10 ml dimetilformamid és 90 ml etilacetát elegyében oldjuk. A kapott oldatot 0—5 C°-ra hűtjük, keverjük és 1,5 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd 100 ml n sósav és 150 ml etilacetát elegyébe öntjük. A rétegeket elválasztjuk, az etilacetátos réteget 2X 100 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és szűrjük. 11—15. példa A 10. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő kiindulási anyagok felhasználásával az alábbi vegyületeket állítjuk elő: Példa Végtermék Op. c° Kiterm. % íi. 8-bróm-cinnolin-3-il-karbon-116—118 50 12. sav-etilészter 6-metoxi-cinnolin-3-il-karbonsav-metilészter 200—201 23 13. 6-ciklohexil-cinnolin-3-il-karbonsa v-etilésztec 86—88 51 14. 7,8-dimetil-cinnolin-3-il-kar-bonsav-etilészter 108—110 44 15. 6-benzil-cinnolin-3-il-karbon-sav-etilészter 115 42 16. példa 3,3 g 6-bróm-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter és 20 ml etanol oldatához keverés közben 50 ml nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az oldatból az etanol nagy részét forralással eltávolítjuk, majd 30 percen át 100 C°-on melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és tömény sósavval pH=2-re savanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük és vízzel mossuk. A kapott 6-bróm-cinnolin-3-il-karbonsav vizes etanolból történő átkristályosítás után 203—204 C°-on olvad. Kitermelés: 76%. 17. példa A 16. példában ismertetett eljárással analóg módon a (Vciklohexil-cinnolin-3-il-karbonsavat (op.: 159—161 C°) állítjuk elő. Kitermelés: 70%. 18. példa 1,0 g 6-fenil-cinnoIin-3-il-karbonsav-etiIészter és 15 ml etanol oldatához keverés közben 50 ml n nátriumhidroxid-oldatot adunk. Az oldatból az etanol nagy részét forralással eltávolítjuk, majd további 30 percen át 100 C°-on melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és tömény sósavval pH=2-re savanyítjuk. A kiváló szilárd anyagot vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott 6-fenil-cinnolin-3-il-karbonsav 216—218 C°-on olvad. Kitermelés: 65%. 19. példa A 18. példában ismertetett eljárással analóg módon 6-klór-cinnolin-3-il-karbonsavat (op.: 207—208 C°) állítunk elő. Kitermelés: 79%. 20. példa 6-nitro-l,4-dihidro-cinnolin-3-il-karbonsav-etilészter oldatát (előállítása a következőkben megadott módon történik) visszafolyató hűtő alkalmazása mellett felforraljuk, majd 20 g mangándioxidot adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szűrjük. A szürletet kis térfogatra 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
