172146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok előállítására
5 172146 6 A nitrálást pl. visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben tömény salétromsavval és tömény kénsavval végezhetjük el. Eljárásunk további változata szerint az R helyén 1—6 szénatomos alkoxi-, 3—6 szénatomos alkoxi-alkoxi-, 4—10 szénatomos dialkilaminoalkoxi-, 7—10 szénatomos fenilalkoxi- vagy fenoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (mely képletben A jelentése az előzőekben megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő savat észterezzük. Az észterezést önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Eljárhatunk oly módon, hogy a megfelelő savanhidridet vagy savhalogenidet (pl. savkloridot) a megfelelő R—H általános képletű alkohollal szerves oldószerben (pl. vízmentes tétrahidrofurán) reagáltatjuk. A reakciót enyhe melegítés közben (pl. visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás) hajthatjuk végre. Eljárásunk további változata szerint az A benzol-gyűrűben egy vagy két 1—4 szénatomos alkilamino-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületeket (mely képletben R jelentése a fent megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, az A benzol-gyűrűben egy vagy két aminocsoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületet hidrogén és hidrogénező katalizátor (pl. platina) vagy alkálifémbórhidrid vagy alkálifémcianobórhidrid (pl. nátriumbórhidrid vagy nátriumcianobórhidrid) jelenlétében valamely R1—COR2 általános képletű aldehiddel vagy ketonnal reagáltatunk (mely képletben R1 jelentése alkil-csoport és R2 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport azzal a feltétellel, hogy az R1—COR2 általános képletű vegyület legfeljebb négy szénatomot tartalmaz). A fenti reduktív alkilezést kívánt esetben iners szerves oldószer (pl. etanol) jelenlétében végezhetjük el. Az (1) általános képletű vegyületek patkányon Bordetella pertussis adjuváns felhasználása mellett reagin-szerű antitestek és tojás-albumin érintkezésekor fellépő passzív bőr-anafilaxist gátolják. Az egyes (I) általános képletű vegyületek hatékonysága ebben a tesztben pontos kémiai szerkezetüktől függ és általában 0,20—20 mg/kg dózisban hatnak. A fenti hatás kifejtéséhez szükséges dózisban toxikus vagy más nem kívánatos hatás nem lép fel. Az (I) általános képletű vegyületek fontos előnye, hogy — többek között — orális adagolás esetén is hatásosak. Az (I) általános képletű vegyületeket melegvérű emlősöknek (pl. embernek) intrinzikus (nem-allergiás) asztma vagy antigén-antitest reakciók által előidézett más betegségek vagy szindrómák (pl. allergiás asztma, szénanátha, urticaria vagy autoimmun betegség) kezelése céljából az alábbi kikészítésben adhatjuk be: a) orálisan, 5—250 mg/beteg dózisban megfelelő időközönként, pl. 6 óránként; b) belélegzés útján, 0,01—1 mg/kg dózisban megfelelő időközönként, pl. 6 óránként; c) intravénásán napi 10—100 mg/beteg összdózisban ; d) kúp formájában 5—250 mg-os dózisban. Találmányunk tárgya továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására oly módon, hogy valamely (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R jelentése hidroxil-, 1—6 szénatomos alkoxi-, 3-—6 szénatomos alkoxi-alkoxi-, 4—10 szénatomos dialkilaminoalkoxi-, 7—10 szénatomos fenilalkoxi-, fenoxi-, amino-, hidrazino-, hidroxiamino-, 1—4 szénatomos alkoxikarbonilmetilamino- vagy l,2,3,4-tetrazol-5-il-amino-csoport ; az A benzol-gyűrű adott esetben egy vagy két 1—5 szénatomos alkil-, 5—7 szénatomos cikloalkil-, 1—3 szénatomos alkoxi-, benzil-, amino-, 1—4 szénatomos alkilamino-, 2—5 szénatomos alkanoilamino-, benziloxikarbonilamino-, nitro-, halogén- és/vagy fenil-helyettesítőt hordozhat, mely fenil-csoport adott esetben egy vagy két 1—3 szénatomos alkoxi-, nitro-csoporttal és/vagy halogénatommal helyettesítve lehet), vagy gyógyászatilag alkalmas sóját iners, gyógyászatilag alkalmas hígító- vagy hordozóanyagokkal összekeverjük. A gyógyászati készítmények előállítása szokásos módszerekkel a használatos excipiensek alkalmazásával történik. A készítményeket orális adagolásra alkalmas formában (pl. tabletták vagy kapszulák, előnyösen 5—50 mg hatóanyagtartalmú tabletták) formulázhatjuk. A hatóanyagot továbbá belégzésre alkalmas formában is kikészíthetjük (pl. szokásos elpárologtató berendezésekben vagy nyomás alatt levő tartályokban pl. aeroszol tartályok vagy belégzéssel működő aeroszol adagoló felhasználható vizes vagy nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók.) Eljárhatunk oly módon is, hogy a hatóanyagot szilárd hígító- vagy hordozóanyagokkal (pl. laktóz) összekeverjük és ily módon a szokásos porbelégző készülékekben való felhasználásnak megfelelő finom részecskenagyságú porkeveréket készítünk. A készítményeket továbbá intravénás adagolásra alkalmas formában (pl. steril oldatok vagy szuszpenziók) is formulázhatjuk. A hatóanyagot továbbá kúpok alakjában is kikészíthetjük. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények az (I) általános képletű cinnolinszármazékon kívül egy vagy több további hatóanyagot is tartalmazhatnak, pl. az alábbi komponenseket: a) asztma kezelésére felhasználható szerek, pl. i) hörgőtágítók, pl. atropin vagy ß-adrenerg serkentők, pl. izoprenalin, adrenalin, salbutamol, orciprenaline vagy isoethacin; ii) kortikoszteroidok, pl. beclomethason-dipropionát vagy betamethasone-valerát ; iii) foszfodieszteráz gátlók, pl. teofillin vagy amilofillin; vagy b) i) a-adrenerg blokkoló szerek, pl. phentolamin; ii) PGE, vagy PGE2; iii) 3-acetamido-6-metil-8-n-propil-sz-triazolo[4, 3-a]pirazin; iv) 2-amino-4,6-di-Cj_4-alkil-5-oxo-4,5-dihidro-Sz-triazolo[ 1,5-a]pirimidinek ; v) 6,8-di-C,_4-alkil-5,6-dihidro-5-oxi-sz-triazolo[4,3-c]pirimidinek. A találmányunk szerinti eljárással előállítható gyógyászati készítmények 1—5 súly % (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
