172146. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cinnolin-származékok előállítására
3 172146 4 csoport és az A benzol-gyűrű a 6-helyzetben (a cinnolingyűrűhöz viszonyítva) egy etil-, n-propil-, ciklohexil-, amino-, acetilamino-, fenil-, p-klór-fenil- vagy dinitro-fenil-csoportot vagy klór- vagy brómatomot hordoz, kivéve a 6-klór-cinnolin-3-il-karbonsav-etilésztert és gyógyászatilag alkalmas sóit. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői a következő származékok: 6-bróm-cinnolin-3-il-karbonsav, 6-fenil-cinnolin-3-il-karbonsav és gyógyászatilag alkalmas sóik. A megfelelő bazicitással rendelkező (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal savaddíciós sókat képeznek (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, tartarátok, citrátok). A megfelelően savas (I) általános képletű vegyületek anionként gyógyászatilag alkalmas kationokkal sókat képeznek; igy megemlíthetjük az (I) általános képletű vegyületek ammonium, alkálifém-, alkáliföldfém- és alumíniumsóit, továbbá gyógyászatilag alkalmas szerves bázisokkal (pl. N-metil-glükaminnal, trietanolaminnal, vagy 2-amino-2-hidroximetil-l,3-propándiollal) képezett sóit. Az (I) általános képletű veyületeket önmagukban ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Eljárásunk egyik változata szerint az (I) általános képletű vegyületeket (amelyekben R és A jelentése az előzőekben megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben R és A jelentése a korábbiakban megadott) a dihidropiridazin-gyűrű aromatizálása közben oxidálunk. Oxidálószerként pl. ólomtetraacetátot, mangándioxidot, 2,3-diklór-5,6-diciano-l,4-benzokinont és1 azídokarbonsav-dietilésztert alkalmazhatunk. Oxidálószerként továbbá oxigént is alkalmazhatunk, kívánt esetben oxidációs katalizátor jelenlétében. A reakciót szerves oldószerben végezhetjük el. E célra pl. legfeljebb 8 szénatomos alkánkarbonsavalkilésztereket (pl. etilacetátot) vagy aromás szénhidrogéneket (pl. toluolt) alkalmazhatunk. A reakciót adott esetben enyhe melegítés közben pl. visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben hajthatjuk végre. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (III) általános képletű vegyületet (ahol R és A jelentése a korábbiakban megadott) tionilkloriddal dimetilformamid jelenlétében visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk, majd a kapott (IV) általános képletű vegyületet (ahol R és A az előző jelentésű) etilacetátban vagy dimetilformamidban nátriumbórhidriddel vagy nátriumcianobórhidriddel redukáljuk. Az eljárást az 1. példában részletesen ismertetjük. A találmányunk szerinti eljárás másik változata szerint R helyén hidroxil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket (mely képletben A jelentése az előzőekben megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (V) általános képletű vegyületet (ahol A jelentése a korábbiakban megadott és Cy jelentése alkoxikarbonil-, fenilalkoxikorbonil-, fenoxikarbonil-, ciano-, karbamoil- vagy tiokarbamoil-csoport) hidrolizálunk. A hidrolízist víz és adott esetben szerves oldószer (pl. etanol) jelenlétében hajthatjuk végre. Hidrolizálószerként pl. alkálifémhidroxidokat (pl. nátriumhidroxidot) vagy szervetlen savakat (pl. sósavat) alkalmazhatunk. A reakciót kívánt esetben enyhe melegítés közben (pl. mintegy 100 C°-on) hajthatjuk végre. A kiindulási anyagként felhasznált (V) általános képletű észtereket a jelen leírásban ismertetett módszerekkel és a többi (V) általános képletű kiindulási anyagot általánosan ismert szintézisekkel állíthatjuk elő. Eljárásunk további változata szerint az A benzolgyűrűn egy vagy két amino-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületeket (ahol R jelentése az előzőekben megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állítjuk elő, hogy a megfelelő, az A benzolgyűrűn egy vagy két nitro-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületet katalitikusán hidrogénezzük. Hidrogénező katalizátorként pl. palládium/szén katalizátort alkalmazhatunk. A hidrogénezést megfelelő szerves oldószerben (pl. 1—4 szénatomos alkanolok, mint pl. metanol) hajthatjuk végre. Eljárásunk további változata eljárás R helyén amino-, hidrazino-, hidroxiamino-, 1—4 szénatomos alkoxikarbonilmetilamino- vagy l,2,3,4-tetrazol-5-il-amino-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek (ahol A jelentése a korábbiakban megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására azzal jellemezve, hogy a megfelelő savhalogenidet valamely R—H általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (ahol R jelentése a jelen bekezdésben megadott). Savhalogenidként pl. a megfelelő savkloridokat alkalmazhatjuk, melyeket a megfelelő savakból önmagában ismert módon állíthatunk elő. A savhalogeniddel történő reagáltatást megfelelő szerves oldószerben (pl. piridin vagy metilénklorid) trietilamin jelenlétében végezhetjük el. Eljárásunk további változata szerint az A benzol-gyűrűben egy vagy két 2—5 szénatomos alkanoilamino-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületeket (mely képletben R jelentése a korábbiakban megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, az A benzol-gyűrűben egy vagy két amino-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületet acilezzük. Acilezőszerként pl. 2—5 szénatomos alkánkarbonsavak savhalogenidjeit vagy savanhidridjeit alkalmazhatjuk. A reakciót kívánt esetben megfelelő szerves oldószer (pl. piridin) jelenlétében, enyhe melegítés közben (pl. 100 C°-on) hajthatjuk végre. Eljárásunk további változata szerint az R helyén amino-, hidrazino-, hidroxiamino- vagy 1—4 szénatomos alkoxikarbonilmetilamino-csoportot tartalmazó (0 általános képletű vegyületeket (mely képletben A jelentése az előzőekben megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő R helyén 1—6 szénatomos alkoxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű észtert ammóniával, hidrazinnal, hidroxilaminnal vagy 1—4 szénatomos alkoxikarbonilmetilaminnal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen megfelelő szerves oldószer (plvízmentes 1—3 szénatomos alkanolok, pl. etanol) jelenlétében hajthatjuk végre. Eljárásunk további változata szerint az A benzol-gyűrűben nitro-fenil- vagy dinitro-fenil-csoporttal helyettesített (I) általános képletű vegyületeket (ahol R jelentése a fent megadott) és gyógyászatilag alkalmas sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, az A benzolgyűrűn helyettesítetlen fenil-csoporttal szubsztituált (0 általános képletű vegyületet nitráljuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
