172117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett 5-(n-butil)-piridin-2-karbonsav-származékok előállítására
5 172117 6 A találmány szerinti amidok előállításához alkalmazott aminok pl. a következők lehetnek: ammónia, rövidszénláncú alkilaminok, pl. metilamin, dimetilamin, etilamin, dietnamin, n-propilamin, izopropilamin, n-butilamin, valamint szerves 5 heterociklusos nitrogénbázisok, például piperidin, piperazin, vagy morfolin. Az alkalmazott aminok gáz- vagy folyadék halmazállapotúak lehetnek, vagy vizes vagy szerves oldószeres oldatként használhatók. >0 Ilyen oldószer például valamely alkohol, aceton, metil-etil-keton, kloroform, diklórmetán, benzol, toluol, etilacetát, dioxán, tetrahidrofurán, dimetilformamid, acetonitril, ciklohexán, stb. Víz ugyancsak alkalmazható. A reakció során, amennyiben 15 sav keletkezik, semlegesítőszerként valamely bázis, például nátriumhidroxid, kálciumhidroxid nátriumhidrogénkarbonát, nátriumkarbonát, trimetilamin, trietilamin, N,N-dimetílamilin, vagy piridin alkalmazható. Az aminból a reakció során nagy 20 mólfelesleg adagolható a halogén-fuzarinsavhoz. így általában az amint 1-10-szeres mólfeleslegben adagoljuk, kivéve, ha ammónia vagy metilamin vizes oldatát használjuk. A reakció hőmérséklete -30 és +200, előnyö- 25 sen 0 és 100 C° között van. A halogén-fuzarinsav-amidok úgy is előállíthatok hogy a megfelelő halogén-fuzarinsavat izocianátvagy foszfazo-csoportot tartalmazó aminnal reagáltatjuk. Izocianát-csoportot tartalmazó amin például 30 egy rövidszénláncú alkil-izocianát, például propil-izocianát vagy butil-izocianát. A foszfazo-csoportot tartalmazó aminok egy amin foszfortrikloriddal végzett reakciójával állíthatók elő. A reakció során alkalmazott oldószer például piridin, benzol, toluol, 35 stb. lehet, melyek előnyösen vízmentesek. A reakció hőmérséklete -30 és +150 C° között tartható. A reakciót általában mólegyenértéknyi mennyiségű reagensekkel végezzük, azonban előnyös az 40 izocianát- vagy foszfazo-csoportot tartalmazó amint feleslegben alkalmazni. A vízelvonó szer p-toluol, szulfonilklorid, diciklohexil-, karbodiimid, 1-etil-3- -(N,N-dimetilamino-propil)-karbodiimid, stb. lehet. Oldószerként acetont, kloroformot, diklórmetánt, 45 benzolt, etilacetátot, dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetilformamidot, vagy acetonitrilt használhatunk. A reakció hőmérsékletét -30 és +150 C° között tartjuk. Az amint mólegyenértéknyi mennyiségben vagy feleslegben adjuk a halogén-fu- 50 zarinsavhoz. Az amidot szerves oldószeres extrakcióval, szerves oldószeres megoszlatással, kristályosítással és kromatográfiával választhatjuk el a reakcióelegytől. A halogénezett fuzarinsavak és azok sói, észterei 55 és amidjai jelentős inhibeáló hatást gyakorolnak a dopamin-d-hidroxilázra. így például a 10,11-dihalogén-fuzarinsavak és a 10-halogén-fuzarinsavak tízszeresen aktívabbak a dopamin-ö-hidroxiláz inhibeálása vonatkozásában, mint a fuzarinsav és így 60 hasznos gyógyszerek. A 10,11-dibróm-fuzarinsav, a 10,11-diklór-fuzarinsav, a 10-bróm-fuzarinsav és a 10-jód-fuzarinsav dopamin-d-hidroxiláz inhibeáló hatását az alábbi táblázat adatai szemléltetik. 65 10,11-dibróm-fuzarinsav Koncentráció (mól-ban) Dopamin-0-hidro xiláz inhibeálás (9?) 10,11-dibróm--fuzarinsav fuzarinsav 2 x 10~9 15 0 2 x 10‘8 47 4 2 x 10'7 91 37 2 x 10'6 100 87 10,11-diklór-fuzarinsav Koncentráció (mól-ban) Dopamin-j3-bidroxiláz inhibeálás (%) 10,11 -diklór-fuzarinsav fuzarinsav 2 x 10'9 2 0 2 x 10'8 68 2 2 x 10'7 93 77 2 x 10'6 98 93 10-bróm-fuzarinsav Koncentráció (mól-ban) Dopamin-d-hidroxiláz inhibeálás (%) 10-bróm--fuzarinsav fuzarinsav 2 x 10'9 9 0 2 x 10'8 59 26 2 x 10'7 95 81 2 x 10'6 100 100 10-jód-fuzarinsav Koncentráció (mól-ban) Dopamin-d-hidroxiláz inhibeálás (%) 10-jód-fuzarinsav fuzarinsav 2 x 10'9 5 0 2 x 10'8 74 26 2 x 10'7 94 81 2 x 10'6 100 100 Az egereken intraperitoneálisan végzett toxicitási kísérletek azt mutatták, hogy a 10,11-dibróm-fuzarinsav LDS0-értéke 120mg/kg, a fuzarinsavé pedig csak 80mg/kg. 3
