172117. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett 5-(n-butil)-piridin-2-karbonsav-származékok előállítására
7 172117 8 A 10,11-dibrómfuzarinsav toxicitása tehát kisebb, mint a fuzarinsavé. A találmány szerinti eljárásnál használt dehidrofuzarinsav a Chem. Listy, 62. köt., 1206-1219 old. (1968) szerint vagy Yabuta T., Kambe K., Hayashi T. szerint [J. Agr. 5 Chem. Soc. Japan, 10. köt., 1059. old. (1934)] mikroorganizmus-tenyésztéssel állítható elő. Az utóbbi eljárással előállított dehidrofuzarinsav 10-50% fuzarinsavat tartalmaz és előzetes tisztítás io nélkül használható fel kiindulási anyagként. Előnyös azonban ioncserélő gyantával végzett frakcionált kromatográfiával vagy egyéb módon tisztított dehidrofuzarinsav használata. A találmány szerinti eljárással előállított 15 10,11-dihalogén-fuzarinsavak vagy 10-halogén-fuzarinsavak különböző sókká, észterekké, és amidokká alakíthatók, melyek azután klasszikus módon gyógyszerekként használhatók. A 10,11-dihalogén-fuzarinsavak és 10-halogén-fu- 20 zarinsavak ilyen tipikus származékai a kalcium-, magnézium és alumíniumsók, pivaloiloximetil- és alkanoiloximetil-észter, az amid, a monoetilamid és dime til amid. A dibróm-fuzarinsav .és a fuzarinsav vérnyomás- 25 csökkentő hatásának összehasonlítása végett egyetlen alkalommal 50 mg/kg dózist alkalmaztunk (brómfuzarinsav 0,15 mmól/kg, fuzarinsav 0,28 mmól/kg.) Egyéb halogén-fuzarinsavak a vérnyomás csók- 30 kentését okozzák és in vivo a biogén aminok koncentrációja nívóját változtatják. A patkány-szívben és -mellékvesében az endogén norepinefrin nívó egyetlen bróm-fuzarinsav-mennyi- 35 ség orális beadása után fokozatosan csökken és legalacsonyabb értékét hat óra múlva éri el. 12 óra múlva a nívó eredeti értékére emelkedik. A szövetek norepinefrin-tartalmának csökkenése ezzel szemben fuzarinsav beadása után három órával 40 észlelhető és a nívó 9 óra múlva válik normálissá. Egy másik kísérlet azt mutatta, hogy a bróm-fuzarinsavnak fele akkora dózisban van azonos vérnyomáscsökkentő hatása, mint a fuzarinsavnak és hogy a bróm-fuzarinsav norepinefrinvagy vérnyomáscsökkentő hatása hosszabb ideig tart, mint a fuzarinsavé. 50 mg/kg bróm-fuzarinsav dózis a patkány agyvelőben 30%-os norepinefrin-csökkenést, 25% dopamin- és 40% szterotonin-növekedést idéz elő. Az agyvelő biogén amin-tartalmának ez a módosítása azt a lehetőséget veti fel, hogy a halogénezett fuzarinsavat a krónikus alkoholizmus, a Parkinson-kór és elmebetegségek - így skizofrénia és mániás-depressziós pszihózisok - kezelésénél lehessen alkalmazni. Az ily módon előállított halogén-fuzarinsav-amidok ugyancsak vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek, ugyanakkor toxicitásuk lényegesen alacsonyabb, mint a megfelelő halogén-fuzarinsavaké. Az alábbiakban összehasonlítjuk a különböző amidok vérnyomáscsökkentő hatását és toxicitását. Az alábbi táblázatban a megfelelő dibróm-, monobróm-, diklór-, és monoklór-fuzarinsav amidok, monometilamidok, és dimetilamidok vérnyomáscsökkentő hatását hasonlítjuk össze a dibróm-fuzarinsav és fuzarinsav megfelelő értékeivel. Wistar patkánytörzsből megfelelő szelekcióval elkülönített [Okamoto és Aoki, Jap. Circul. 27, 282—293 (1963)] spontán hipertenzív patkányok (SHP) egy csoportjának vérnyomását mértük közvetlenül, pletizmográfiásan [Williams és munkatársai, J. Clin. Invest. 18., 373—376, (1939)], nem érzéstelenített patkányokon. A szisztolés vérnyomás 30%-os csökkenését szignifikáns és hatásos változásnak vettük. A táblázat az egyes amidok vérnyomáscsökkentő hatásának LD50 és ED50 értékeit mutatja. Az LD50 értékeket hímegereken mértük. A táblázatból látható, hogy a dibróm-fuzarinsavamid a leghatékonyabb és legkevésbé toxikus hatóanyag vérnyomás csökkentésére. Vegyület LDS0 iv. (mg/kg) po. ED5O iv. (mg/kg) po. Dib róm-fuzarinsavamid 1167 1860 1,0 1,6 Monobróm-fuzarinsavamid 633 1050 2,0 4,0 Dibróm-fuzarinsav-dimetilamid 304 500 3,0 4,0 Dikló r-f uzarinsav-amid 374 620 2,0 4,0 Diklór-fuzarinsav-dimetilamid 188 300 5,0 1,6 Dibróm-fuzarinsav 132 180 3,2 4,0 Fuzarinsav 110 130 3,5 4,0 Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást 1. példa részletesen ismertetjük, anélkül azonban, hogy az oltalmi kört kizárólag a bemutatott példák anya- 10 g dehidrofuzarinsavat 200 ml kloroformban gára korlátoznánk. 65 oldunk, majd keverés közben cseppenként addig 4
