172110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos kénvegyületek, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 172110 4 dinnel, piperazinnal és morfolinnal alkotott sókat. Intravénás és tüdőn keresztüli beadásra különösen alkalmasak a vízoldható sók, különösen előnyösek azok a sók, amelyek oldhatósága vízben legalább 1 mg/ml. Gyógyászati felhasználás szempontjából az I általános képletű vegyületek bármely gyógyászatiig elfogadható kationnal alkotott sója alkalmazható, tekintettel arra, hogy a sók gyógyászati hatása az anionnal kapcsolatos. Orális beadás során különösen nagy antiallergikus hatású I általános képletű vegyületek a 3-(5-tetrazolil)-7-metil-tioxanton és a 3-(5-tetrazolil)-7-etil-tioxanton, valamint ezeknek a vegyületeknek a sói, különösen alkálifémsói, így nátrium- és káliumsói. Intravénás beadás során különösen nagy antiallergikus hatású I általános képletű vegyületek a 3-(5-tetrazolil)-tioxanton, 3-(5-tetrazolil)-7-metil-tioxanton, 3-(5-tetrazolil)-7-etil-tioxanton és a 3-(5- -tetrazolil)-7-metoxi-tioxanton, valamint ezeknek a vegyületeknek a sói, különösen alkálifémsói, így nátrium- és káliumsói. Különösen előnyösnek bizonyultak az I általános képletű vegyületek közül az V általános képletű vegyületek, ahol Z1 jelentése 5-tetrazolilcsoport, továbbá Z2 6- vagy 7-helyzetű helyettesítő és jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom. Az I általános képletű vegyületek ismert kémiai módszerekkel állíthatók elő. Általában az alkalmazható kémiai módszerek közé tartozik a gyűrűzárás, ahol a központi gyűrűt tesszük teljessé gyűrűzárás útján, valamint a Z1 és Z2 csoportokká alakítható csoportok hidrolízise, oxidációja vagy redukciója a legkülönbözőbb módszerekkel. Bizonyos I általános képletű vegyületek előállítását ezekkel a különböző módszerekkel a kiviteli példákban ismertetjük. Ezek az általános előállítási módszerek bizonyos mértékig alkalmazhatók köztitermékek előállításához is. Valamely VI általános képletű difenil-szulfid - ahol Z1 és Z2 jelentése a fenti, míg R1 karboxilcsoportot vagy annak valamilyen származékát, célszerűen nitrilt, amidot vagy savkloridot jelent - és valamilyen Lewis-sav vagy valamilyen protonsav reagáltatása útján állíthatók elő a tioxantonok. Protonsavként előnyösen a polifoszforsavat (tetrafoszforsav) és a kénsavat alkalmazzuk. Célszerűen alkalmazható Lewis-savak az alumínium-klorid és a bór-trifluorid. A reagál tatást előnyösen 50 C° és 300 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Ez a gyűrűzárási reakció alkalmazható olyan köztitermékek előállításához is, amelyekből az alábbiakban még ismertetendő módszerekkel az I általános képletű vegyületek előállíthatok. Az I általános képletű vegyületek előállítására számos oxidációs módszer alkalmazható a központi gyűrű karbonilhídjának kialakítása útján. így például a tioxantonok előállíthatok a megfelelő tioxantének oxidálása útján olyan oxidációs körülmények között, ahol a triciklusos mag kénatomjának oxidációja minimalizálható, például oxidálószerként oxigént használva Triton B (benzil-trimetil-ammónium-hidroxid-alapú felületaktív anyag, a Rohm and Haas Amerikai Egyesült Államok-beli cég terméke) és piridin jelenlétében, vagy terc-butanollal és dimetil-szulfoxiddal elegyített kálium-terc-butilát jelenlétében, továbbá hipobrómossav és hipoklórossav vizes oldatait használva valamilyen bázis jelenlétében, vagy mangán-dioxidot használva. Az I általános képletű vegyületek előállíthatok utolsó lépésként a Z1 és Z2 helyettesítők közül az egyik vagy mindkét helyettesítő kialakítása útján is. így például az olyan I általános képletű vegyületek, amelyekben Z1 tetrazolil-csoportot jelent, előállíthatok hidrogén-azid vagy annak valamilyen sója, vagy salétromsav és valamely alkalmas IX általános képletű vegyület - ahol Y7 II általános képletű csoportot jelent, amely csoportban R3 és R4 együtt kémiai kötést alkotnak, vagy R3 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent és R4 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1—6 szénatomot tartalmazó tioalkil-, hidrazino- vagy aminocsoport, vagy R3 alkilcsoportot és R4 halogénatomot jelent, Y8 jelentése pedig Z2 jelentésével azonos reagáltatása útján. Ha hidrogén-azidot vagy annak valamilyen sóját alkalmazzuk, akkor a II általános képletű csoportban R3 és R4 együtt célszerűen kémiai kötést alkothatnak (nitril), vagy R3 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot és R4 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot (imidoészter), 1-6 szénatomot tartalmazó tioalkilcsoportot (imidotioészter), -NH-NH2 csoportot (amidrazon) vagy aminocsoportot (amidin) jelent, vagy R3 hidroxilcsoportot és R4 aminocsoportot (amidoxim) jelent, vagy R3 alkilcsoportot és R4 halogénatomot (imido-halogenid) jelent. Amidoximok és nitrilek alkalmazása esetén csak tetrazolil-származékok, míg imido-halogenidek alkalmazása esetén csak alkil-tetrazolil-származékok állíthatók elő. A reagáltatást előnyösen valamilyen poláris aprotikus folyékony közegben végezzük a hidrogén-azid valamilyen sóját alkalmazva. Ha salétromsavat alkalmazunk, akkor a II általános képletű csoportban célszerűen R3 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot és R4 -NH-NH2 csoportot (amidrazon) jelent, vagy R3 hidrogénatomot és R4 aminocsoportot (amidin) jelent. Az utóbbi esetben a köztitermékként kapott nitrozált termék adott esetben végzett elkülönítése után a terméket például nátrium-amalgámot alkalmazva redukáljuk a megfelelő tetrazolil-származék előállítására. Az így előállított I általános képletű vegyületek elkülöníthetők szabad sav vagy valamilyen tetrazolilsó formájában, továbbá ezek a vegyületek egymássá átalakíthatok ismert módon. Az I általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy valamely XII általános képletű vegvületet - ahol Ys és Y6 jelentése Z1 és Z2 jelentésével azonos, míg Y3 metiléncsoportot jelent - valamilyen alkalmas oxidálószerrel oxidálunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
