172110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos kénvegyületek, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
5 172110 6 Szakember számára nyilvánvaló, hogy a Z1 és/vagy Z2 oldalláncok, valamint a központi gyűrűben levő karbonilhíd oxidativ kialakítása vagy egyidejűleg ugyanazon reaktorban végbemenő reakcióban, vagy egymást követően végezhető megfelelő oxidálószerek alkalmazásával. Az előbbiekben ismertetett előállítási módszerek foganatosítása során szakember számára nyilvánvaló, hogy ha a Z1 és a Z2 helyettesítőket az előállítani kívánt vegyület teljes képződése előtt alakítjuk ki, bizonyos esetekben szükség van a Z1 és/vagy Z2 helyettesítő védelmére a végső szintézislépésben vagy lépésekben végbemenő esetleges átalakulásuk megakadályozása céljából. Más esetekben célszerűen a Z1 és/vagy Z2 helyettesítőket utolsó szintézislépésként alakítjuk ki, ha Z1 (vagy Z1 és Z2) reakcióba lépne az utolsó szintézislépésben (vagy -lépésekben). Az I általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói bármely ismert módszerrel előállíthatok, így például a megfelelő tetrazol származék valamilyen alkalmas Brönsted-bázissal végzett semlegesítése úlján, vagy valamilyen I általános képletű tetrazol származék valamilyen sójának kettős lebontása útján úgy, hogy valamilyen gyógyászatilag elfogadható kation kívánt sója képződjék. Alkalmazható Brönsted-bázisok a szerves bázisok, így például az etanol-amin, valamint az ammonium-, alkálifém- és alkáliföldfém-kationokat tartalmazó bázisok. Az I általános képletű sók a reakcióelegyből bármely olyan ismert módszerrel elkülöníthetők, amely alkalmas sók elkülönítésére azok poláris közeggel alkotott ' oldataiból. Célszerűen az I általános képletű sókat még gyógyászati készítményekké való feldolgozásuk előtt tisztítjuk valamilyen ismert módszerrel. Az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely I általános képletű vegyületet, továbbá adott esetben valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és valamilyen más gyógyszergyártási segédanyagodat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények lehetnek orálisan, rektálisan, tüdőn át, orron át, vagy parenterálisan (így szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán) beadható készítmények, valamint szem-, bőr- és helyi kezelésre alkalmas készítmények. Megjegyezzük, hogy minden egyes adott esetben az optimálisan alkalmazható beadási vagy kezelési mód a kezelni kívánt tünet jellegétől és súlyosságától, valamint a hatóanyag jellegétől függ. A gyógyászati készítmények könnyen elkészíthetők egységdózist tartalmazó formában, vagy bármely, a gyógyszerészeiben ismert formában ismert módon. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületeket tartalmazó, orális beadásra alkalmas gyógyászati készítmények lehetnek diszkrét egységek, így például kapszulák, ostyák vagy tabletták formájában (ezek közül minden egyes készítmény előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaz), vagy valamilyen, vizet tartalmazó folyadékkal, vízmentes folyadékkal, olaj-a-vízben típusú emulzióval vagy víz-az-olajban típusú folyékony emulzióval alkotott oldatok vagy szuszpenziók. Ezek a készítmények a gyógyszerészeiben ismert bármely módszerrel előállíthatok, bár minden módszerhez hozzátartozik egy olyan műveleti lépés, amikor a hatóanyagot valamilyen hordozóval hozzuk kapcsolatba, amely egy vagy több járulékos komponenst is tartalmaz. Célszerűen minden egyes diszkrét egység 50 mg és 500 mg közötti mennyiségben tartalmaz hatóanyagot. A gyógyászati készítmények közül különösen előnyösek az allergikus asztma kezelésére alkalmas, tüdőben történő felhasználásra a szájüregen keresztül beadható készítmény. Előnyösen ezekben a készítményekben a hatóanyagot tartalmazó részecskék átmérője 0,5-7p, különösen előnyösen 1-6p, és így ilyen méretű részecskék kerülnek a betegek tüdejébe. Az ilyen készítmények előnyösen olyan porkészítmények formájában formulázottak, amelyek beadhatók valamilyen porinhaláló berendezésből vagy önműködő, portároló tartályokból. Előnyösen ezek a porkészítmények olyan, hatóanyagot tartalmazó részecskékből állnak, amelyek legalább 98 súly%-ának átmérője nagyobb, mint 0,5 p és összámukra vonatkoztatva legalább 95% átmérője kisebb, mint 7p. Különösen előnyösen a részecskék 95 súly%-ának átmérője nagyobb, mint 1 p és a részecskék összámára vonatkoztatva legalább 90% átmérője kisebb, mint 6p. A száraz por formájú készítmények előnyösen tartalmaznak valamilyen szilárd halmazállapotú, finomszemcsés port mint hígítószert, és rendszerint átszórható kapszulákba, például zselatinból készült kapszulákba vannak töltve. Az aeroszol formájában felhasználható gyógyászati készítmények vagy por, vagy valamilyen oldat vagy szuszpenzió formájában tartalmazzák a hatóanyagot. A hatóanyagot por alakjában tartalmazó készítmények tartalmaznak valamilyen olyan folyékony halmazállapotú „hajtóanyagot”, amelynek forráspontja atmoszférikus nyomáson 18,3 C° alatt van. Általában a „hajtóanyag” készítmény 50—99,9 súly%-át, míg a hatóanyag a készítmény 0,1-20 súly%-át, például mintegy 2%-át alkotja. Az ilyen készítményekben a hordozóanyag tartalmazhat más komponenseket, így például valamilyen folyékony halmazállapotú nem-ionos vagy valamilyen szilárd halmazállapotú anionos felületaktív anyagot, vagy valamilyen szilárd halmazállapotú higítószert (előnyösen a hatóanyag részecskéivel közel azonos méretű részecskékből álló hígítószert), vagy mind felületaktív anyagot, mind szilárd halmazállapotú hígítószert tartalmaz. A készítmény legfeljebb 20 súly%-ban, előnyösen 18 súly%-nál kisebb mennyiségben tartalmaz felületaktív anyagot. Az aeroszólos készítmények (amelyekben a hatóanyag oldat formájában van jelen) valamüyen hatóanyagból, „hajtóanyagából és valamilyen ko-oldószerből (segédoldószerből) állnak, és előnyösen valamilyen antioxidáns hatású stabilizátort is tartalmaznak. A készítmény 5-40 súly%-ban, előnyösen azonban 20 súly%-nál kisebb mennyiségben tartalmaz segédoldószert. A találmány szerinti eljárással előállított I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények formulázhatók a hatóanyag 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
