172109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos szulfoxid-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 172109 14 2-ciano-fenoxatiint kapunk. Ezt a terméket semleges alumínium-oxiddal töltött oszlopon oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, amikor is 107-112 0° olvadáspontú 2-ciano-fenoxatiint kapunk. Etanolból végzett átkristályosítás után az olvadáspont 118-120 C°-ra emelkedik. B) 2-(5-Tetrazolil)-fenoxatiin 2,25 g 2-ciano-fenoxatiin, 0,68 g nátrium-azid, 0,58 g ammónium-klorid és 30 ml dimetil-formamid keverékét 9 órán át 130C°-on hevítjük, majd a kapott oldatot jég és 2 n nátrium-hidroxid-oldat keverékébe öntjük, és a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist tömény sósavval megsavanyítjuk, majd a képződött csapadékot kiszűijük, mossuk és szárítjuk, amikor is 210—212 0° olvadáspontú 2-(5-tetrazolil)-fenoxatiint kapunk. Jégecetből végzett átkristályosítás után az olvadáspont 220-221 C°-ranő. C) 2-(5-Tetrazolil)-fenoxatiin-10-oxid 0,70 g 2-(5-tetrazolil)-fenoxatiint és 0,45 g m-klór-peroxibenzoesavat 2 órán át szobahőmérsékleten 20 ml aceton és 5 ml víz elegyében keverünk, majd a reakcióelegyet vízzel hígítjuk, és a kivált csapadékot kiszüljük, szárítjuk, éterrel mossuk és újra szárítjuk. így 0,50 g mennyiségben 267— 268 C° olvadáspontú 2-(5-tetrazolil)-fenoxatiin-10-oxidot kapunk. Jégecetből végzett átkristályosítás után az olvadáspont . 280—281 C°-ra emelkedik. • Elemzési eredmények a Ci3H8N402S képletre: Számított: C = 54,93%, H = 2,84%, N = 19,71%, Talált: C =54,09%, H =2,75%, N = 19,64%. 5. példa 3-( 5-Tetrazolil)-tiantrén-5-oxid 2,5 g, az 1. referenciapéldában ismertetett módon előállított transz-2-karboxi-tiantrén-5,10-dioxidot 50 ml tionil-kloriddal 1 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk, amikor is sárga olaj formájában a savkloridot kapjuk. A savkloridot ezt követően keverés és jeges hűtés közben hozzáadjuk 100 ml, 0,880 g/cm3 fajsúlyú ammónium-hidroxid-oldathoz, majd a képződött nyers amidot kiszűijük, vízzel mossuk, 90C°-on szárítjuk, majd -20C°-on 5 ml tionil-klorid és 35 ml dimetil-formamid kevert elegyéhez hozzáadjuk. A reakcióelegyet ezután -10C°-on 1 órán át keverjük, majd jég és víz keverékébe öntjük, és a képződött csapadékot kiszűijük, mossuk és vákuumban 80C°-on megszárítjuk, amikor is a 104-108 C° olvadáspontú nyers nitrilt kapjuk. Az utóbbi vegyületet ezt követően 0,45 g nátriumazid, 0,38 g ammónium-klorid és 20 ml dimetil-formamid keverékével 7 órán át 130C°-on hevítjük, majd a kapott oldatot 2 n nátrium-hidroxid-oldatba öntjük, és a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist ezután tömény sósavval megsavanyíijuk, majd a képződött csapadékot kiszűijük, mossuk éa, vákuumban 80 C°-on szárítjuk, amikor is 1,52 g mennyiségben 200-204 C° olvadáspontú 3-(5-tetrazolil)-tiantrén-5-oxidot kapunk. Jégecetből végzett átkristályosítás után az olvadáspont 208-211 C°-ra emelkedik. Elemzési eredmények a Ci3H8N4OS2 képletre: Számított: C = 52,00%, H = 2,69%, N = 18,66%, Talált: C =51,77%, H =2,49%, N = 18,44%. Megjegyzés: A szulfoxidhídnak a tetrazolilcsoporthoz viszonyított helyzetét magmágneses rezonancia-spektroszkópiai vizsgálatok alapján kísérletileg határoztuk meg. Az elvégzett vizsgálatok tanúsága szerint a fentiekben említett szerkezet valószínűsíthető szemben a másik lehetőséggel, vagyis a 3-(5-tetrazolil)-tiantrén-10-oxidnak megfelelő szerkezettel. 6. példa 7-Klór-3-(5-tetrazolil)-tioxantén-10- -oxid A) (p-Klór-feniltio)-tereftálsav 8.0 g (p-klór-feniltio)-tereftalonitril, 4,55 g nátrium-hidroxid és 150 ml víz keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 16 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyből szűrés útján elkülönítjük az oldhatatlan (p-klór-feniltio)-tereftálsav-diamidot, amelynek olvadáspontja 308-310 C°. A szűrlet sósavval végzett megsavanyitása útján 346—347 C° olvadáspontú (p-klór-feniltio)-tereftálsavat kapunk. Egy, ecetsavból átkristályosított minta 353-354 C°-on olvad meg. B) 7-Klór-tioxanton-3-karbonsav 9,10 g (p-klór-feniltio)-tereftálsavat 125 ml kénsavval 2 órán át 110C°-on hevítünk, majd a reakcióelegyet vízbe öntjük és a képződött sárga csapadékot kiszűijük, vízzel mossuk és szárítjuk, amikor is 7-klór-tioxanton-3-karbonsavat kapunk. Dimetil-formamidból átkristályosított minta 365 C°-on olvad meg szublimálás mellett. Elemzési eredmények a Ci4H7C103S képletre: Számított: C = 57,84%, H = 2,43%, Talált: C =58,14%, H =2,56%. C) 7-Klór-tioxantén-3-karbonsav 6.0 g 7-klór-tioxanton-3-karbonsav, 6,0 g vörös foszfor, 2 ml 60%-os hidrogén-jodid és 90 ml ecetsav keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 65 órán át forraljuk, majd a reakcióelegyet lehűtése után vízzel hígítjuk, és a képződött csapadékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
