172109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos szulfoxid-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
11 172109 12 képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A monoacetilezett terméket meleg acetonnal végzett eldörzsölés útján oldatba visszük, míg a terméket kiszűrjük és dioxánból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 179 C°. B) 2,8-Dikarboxi-fenoxatiin-10-oxid 9,94 g 2,8-diacetil-fenoxatiint 105 ml ecetsavban keverünk, miközben az oldathoz cseppenként 17,5 ml 35 vegyes%-os salétromsavoldatot hozzáadunk. A reakcióelegyet ezután visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd lehűtjük és jégre öntjük. A kicsapódott terméket kiszűrjük és megszárítjuk, majd a kapott, 5,0g-nyi nyers terméket vizes dimetil-szulfoxidból, és ezt követően dimetil-formamidból átkristályosítjuk. A tisztított termék olvadáspontja 460 C° felett van. Elemzési eredmények a Ct 4H806S képletre: Számított: C = 55,27%, H = 2,65%, S =10,53%, Talált: C =55,01%, H = 2,80%, S =10,30%. 2. példa 2-Karboxi-fenoxatiin-l 0-oxid A) 2-Acetil-fenoxatiin 22,9 g fenoxatiint és 8,8 ml acetil-kloridot feloldunk 120 ml széndiszulfrdban, majd a kapott oldathoz mechanikai keverés közben kis adagokban 15,5 g alumínium-kloridot adunk. A vörös színű reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával vízfürdőn 2,25 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, majd jég és sósav keverékébe öntjük, és ezt követően a képződött csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, először etanolból, majd kétszer 80—100C° forráspontú petroléterből átkristályosítjuk. Olvadáspontja 112C°. B) Fenoxatiin-2-karbonsav 4,80 g 2-acetil-fenoxatiin, 95 ml nátrium-hipoklorit-oldat (5,7% reakcióképes klórt tartalmaz), 100 ml 4vegyes%-os nátrium-hidroxid-oldat és 100 ml dioxán keverékét vízfürdőn mechanikusan keverjük 5 órán át, majd az oldatot keverés közben jég és fölöslegben vett sósav keverékébe öntjük. A kivált fehér csapadékot kiszűrjük és 40 ml 4 vegyes%-os forró nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk, majd a kapott oldatot szüljük. Az előállítani kívánt sav nátriumsója a szűrlet lehűtése után kikristályosodik, így kiszűrjük, forrásban tartott vízben feloldjuk és a savat fölöslegben vett sósav adagolása útján kicsapjuk. A savat ezután kiszűrjük és ecetsavból átkristályosítjuk. Olvadáspontja 253 C°. C) 2-Karboxi-fenoxatün-10-oxid 0,61 g fenoxatiin-2-karbonsavat feloldunk 40 ml vízmentes, forrásban tartott etanolban, majd az oldathoz 1,5 ml 30 vegyes%-os hidrogénperoxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet továbbra is forrásban tartjuk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd további 1,0 ml 30 vegyes%-os hidrogénperoxid-oldatot adunk hozzá, és ezt követően még visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 órán át forraljuk. A kapott oldatot ezután kis térfogatra bepároljuk, amikor is a termék kikristályosodik. A kapott csapadékot így kiszűrjük, mossuk és szárítjuk, amikor is 0,48 g mennyiségben 223 C° olvadáspontú 2-karboxi-fenoxatiin-10-oxidot kapunk. Vízmentes etanolból végzett átkristályosítás után az olvadáspont 237 C°-ra emelkedik. Elemzési eredmények a C]3H804S képletre: Számított: C = 59,99%, H = 3,09%, S =12,31%, Talált: C = 59,88%, H = 3,06%, S =12,34%. 3. példa 3-Karboxi-tioxanton-10-oxid 0,51 g tioxanton-3-karbonsavat és 0,64 g jodozil-benzol-diacetátot 20 ml jégecetben visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,5 órán át fonalunk, majd az elegyhez 0,32 g jodozil-benzol-diacetátot adunk és visszafolyató hűtő alkalmazásával további 4,5 órán át forraljuk. A reakcióelegyből lehűtése közben kristályok válnak ki, amelyeket kiszűrünk, mosunk és szárítunk, amikor is 0,21 g mennyiségben 295-296 C° olvadáspontú 3-karboxi-tioxanton-10-oxidot kapunk. Jégecetből végzett átkristályosítás után az olvadáspont nem nő. Elemzési eredmények a C14H804S képletre: Számított: C =61,76%, H =2,96%, Talált: C =61,87%, H =3,06%. 4. példa 2-(5-Tetrazolil)-fenoxatiin-10-oxid A) 2-Ciano-fenoxatiin 10,95 g fenoxatiin-2-karbonsavat 100 ml tionil-kloriddal 2 órán át forralunk visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd a kapott oldatot bepároljuk, amikor is olaj formájában a megfelelő savkloridot kapjuk. Az olajat ezután keverés és jeges hűtés közben 0,880 g/cm3 fajsúlyú ammónium-hidroxid-oldathoz adjuk, amikor is nyers 2-amido-fenoxatiint kapunk. Az utóbbi vegyületet hozzáadjuk 15 ml tioml-kloríd 105 ml dimetÜ-formamiddal készült oldatához -20C°-on, majd ezen a hőmérsékleten a kapott elegyet 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük, a képződött csapadékot kiszűrjük és szárítjuk, amikor is nyers 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
