172109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos szulfoxid-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 172109 10 szacharóz és akácmézga vagy tragant, valamint a 10-100 mg hatóanyagot tartalmazó pasztillák, amelyek közömbös alapanyagúak, így például alapanyaguk zselatin és glicerin, vagy szacharóz és akácmézga. A fentiekben ismertetett készítményekhez, különösen az allergikus asztma kezelésére szolgáló készítményekhez adagolható más gyógyászati hatású hatóanyagok közé tartoznak a hörgőtágító szerek, így az izoprenalin, adrenalin, orciprenalin, izoetanin és ezek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, különösen az izoprenalin-szulfát. Rendszerint a találmány szerinti eljárással előállított hatóanyag súlyára vonatkoztatva a gyógyászati készítmény 0,1-50 súly%-ban tartalmaz hörgőtágító szert. A találmányt közelebbről az alábbi előállítási példákkal és a találmány szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozó példákkal kívánjuk közelebbről megvilágítani. A példákban minden hőmérsékletet C°-ban adunk meg. Ha az I általános képletű vegyületekhez nem adunk meg olvadáspontot, az annyit jelent, hogy az adott vegyületek olvadáspontjuk alatti hőmérsékleten bomlanak és/vagy az olvadáspontjuknak megfelelő hőmérséklet a szokványos meghatározási módszerekkel meghatározható hőmérséklet felett van. 1. Referenciapélda - Cisz- és transz-2- -karboxi-tiantrén-5,10-oxid A) Tiantrén-2-karbonsav 58,4 g alumínium-klorid 100 ml diklór-etánnal készült szuszpenziójához 0C°-on 22,4 g ecetsavanhidrid 75 ml diklór-etánnal készült oldatát adjuk, majd a kapott elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 43,2 g tiantrén 600 ml diklór-etánnal készült oldatához hozzáadjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 C°-on keverjük, majd szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, és ezt követően jég és tömény sósav keverékébe öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, míg a vizes fázist diklór-etánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat mossuk, szárítjuk és bepároljuk, amikor is barna olajos konzisztenciájú anyag formájában nyers 2-acetil-tiantrént kapunk. Az utóbbi vegyületet 90C°-on 2,5 órán át melegítjük 270 ml nátrium-hipoklorit-oldat (14% reakcióképes klórt tartalmaz), 600 ml normál nátrium-hidroxid-oldat és 600 ml 1,4-dioxán elegyében. A reakcióelegyet ezután 16 órán át állni hagyjuk, majd a képződött finom tűkristályokat kiszűrjük. A kristályokat mossuk és szárítjuk, amikor is 155 C° olvadáspontú tiantrént kapunk. Az anyalúgot jég és tömény sósav elegyébe öntjük, majd a kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és 0,5 n nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk. Az utóbbi oldatból a kismennyiségű oldhatatlan anyagot kiszűrjük, majd a bázikus kémhatású szűrleteket tömény sósavval újra megsavanyítjuk. A kivált csapadékot vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk, amikor is 37,2 g tiantrén-2-karbonsavat kapunk, amelynek olvadáspontja mintegy 220 C°. Jégecet és acetonitril elegyéből végzett átkristályosítás után az olvadáspont 227-228 C°-ra nő. Elemzési eredmények a C)3H802S2 képletre: Számított: C = 60,01% H = 3,10%, N = 0%, Talált: C =59,60%, H =3,19%, N = ' 0%. B) Cisz- és transz-2-karboxi-tiantrén-5,10-oxid 300 ml jégecetben 26,0 g tiantrén-2-karbonsavat szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz szobahőmérsékleten 45,3 g 30%-os hidrogénperoxid-oldatot adunk. A reakcióelegyet ezután 68 órán át állni hagyjuk, majd a kicsapódott anyagot kiszűrjük, mossuk, szárítjuk és jégecetből átkristályosítjuk, amikor is 240 C° és 290 C° között megolvadó termékelegyet kapunk. Ezt az elegyet 550 ml 0,1 n kálium-hidroxid-oldattal melegítjük, majd a csekély mennyiségű oldhatatlan anyagot forrón kiszűrjük. A forró bázikus szűrleteket 14 ml meleg normál sósavoldattal megsavanyítjuk, majd az elegyet forrón szűrjük. A visszamaradó anyalúgot közel forráspontjára melegítjük, majd 39 ml forró normál sósavoldattal megsavanyítjuk. A képződött csapadékot kiszűrjük, mossuk és szárítjuk, amikor is 9,8 g transz-2-karboxi-tiantrén-5,10-dioxidot (monohidrát) kapunk, amelynek olvadáspontja 245-248 C°. Jégecetből végzett átkristályosítás után az olvadáspont 248-249 C°-ra emelkedik. Elemzési eredmények a C13H10O5S2 képletre: Számított: C = 60,33%, H =3,25%, N = 0%, Talált: C = 60,56%, H=3,!2%, N = 0%. 2,0 g transz-2-karboxi-tiantrén-5,10-dioxidot (monohidrát) 280 C°-on 30 percen át hevítünk, majd a képződött csapadékot szárítjuk, amikor is 300-301 C°-on megolvadó cisz-2-karboxi-tiantrén-5,10-dioxidot kapunk 1,9 g mennyiségben. Dimetil-formamidból végzett átkristályosítás után az olvadáspont 301 - 302 C°-ra nő. Elemzési eredmények a C13H804S2 képletre: Számított: C = 53,62%, H =2,81%, Talált: N = 0%, C =53,44%, H =2,76%, 1. példa N = 0%. 2,8-Dikarboxi-fenoxatiin-10-dioxid A) 2,8-Diacetil-fenoxatiin Keverés közben 51,5 g fenoxatiin és 66 g acetil-klorid 425 ml széndiszulfiddal készült oldatához 3 óra leforgása alatt kis adagokban 102,5 g alumínium-kloridot adunk kis adagokban, majd a reakcióelegyet jég és sósav keverékébe öntjük, és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
