172109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos szulfoxid-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 172109 4 Az I általános képletű „sók” alatt olyan I általános képletű vegyületeket fogunk jelölni, amelyekben a Z1 és Z2 helyettesítők közül az egyik vagy mindkettő jelentése sókötésbe vitt savcsoport. Az I általános képletű vegyületek gyógyászatiig elfogadható sói közül megemlítjük az ammóniumsókat, alkálifémsókat, így például a nátrium- és a káliumsókat, alkáliföldfémsókat, így például a magnézium- és a kalciumsókat, szerves bázisokkal alkotott sókat, így például mono-, di- vagy tri(rövidszénláncú)alkil- vagy (rövidszénláncú)alkanol-aminokkal (azaz például trietanol-aminnal és dietil-amino-etil-aminnal) alkotott sókat, valamint heterociklusos aminokkal, így például piperidinnel, piridinnel, piperazinnal és morfolinnal alkotott sókat. Intravénás és tüdőn keresztüli beadásra különösen alkalmasak a vízoldható sók, különösen előnyösek azok a sók, amelyek oldhatósága vízben legalább 1 mg/ml. Gyógyászati felhasználás szempontjából az I általános képletű vegyületek bármely gyógyászatiig elfogadható kationnal alkotott sója alkalmazható, tekintettel arra, hogy a sók gyógyászati hatása az anionnal kapcsolatos. A Z3 helyettesítőként szulfoxidcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek vagy cisz-, vagy transz-izomeijük formájában fordulnak elő [lásd Chickos és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., 89, 4815 (1967)] és optikailag aktívak lehetnek. Úgy találtuk, hogy a cisz-izomerek nagyobb inhibitáló aktivitással rendelkeznek, mint a transz-izomerek. A vizsgáitokat a fentiekben ismertetett kísérleti módszerek valamelyikével végeztük. Az I általános képletű vegyületek közül különösen nagy anti-allergikus hatású a 3-karboxi-tioxanton-10-oxid és a 2,8-dikarboxi-fenoxantiin-10-oxid, valamint ezeknek a vegyületeknek a sói, különösen alkálifémsói, például nátrium- és káliumsói. Az I általános képletű vegyületek közül előnyösek az V általános képletű vegyületek, ahol Z1 3-helyzetű helyettesítő, és jelentése karboxil-, sókötésbe vitt karboxil-, 5-tetrazolil- vagy sókötésbe vitt 5-tetrazolilcsoport, Z2 6- vagy 7-helyzetű helyettesítő és jelentése hidrogénatom, karboxilcsoport vagy halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, és Z3 jelentése karbonilcsonort vagy oxigénatom. Az I általános képletű vegyületek ismert kémiai módszerekkel állíthatók elő. Általában ezek közé a módszerek közé tartozik a) szulfidcsoportot tartalmazó kiindulási vegyüietek oxidálása speciális oxidálószerekkel, b) alkalmas helyettesítőknek a kívánt Z1 és Z2 helyettesítőkké konvertálása számos ismert módszerrel. Tekintettel a szulfoxidcsoport viszonylagos instabilitására a fenti b) módszer esetében szükséges hidrolizises módszerekkel, valamint oxidációval és redukcióval szemben, előnyös módszer a szulfidcsoz portot tartalmazó kiindulási vegyületek oxidálása. Általában az alkalmazható specifikus oxidálószerek között megemlíthetjük a jodozil-benzolt, a jodozil-benzol-diacetátot, a nátrium-metaperjodátot, a hidrogénperoxid etanolos vagy ecetsavas oldatát, szerves peroxisavakat, így például az m-klór-peroxi-benzoesavat, valamint a salétromsavat és a dinitrogén-tetroxidot. Az oxidálást végezhetjük elemi klórral vagy brómmal valamilyen alkalmas szerves oldószerben, így például szén(IV)-kloridban, vagy valamilyen szerves klórozó- vagy brómozószerrel, így például N-klór- vagy N-bróm-szukcinimiddal, majd ezt követően vízzel végzett hidrolizálással. Szakember számára nyilvánvaló, hogy különböző heterociklusos gyűrűszerkezetek esetében különböző oxidálószerek bizonyulnak közelebbről előnyösnek. így például a tioxantonokat (az I általános képletben Z3 jelentése karbonilcsoport) előnyösen jodozil-benzol-diacetáttal, a tioxanténeket (az I általános képletben Z3 jelentése metiléncsoport) előnyösen m-klór-peroxibenzoesavval, míg a fenoxitiineket (az I általános képletben Z3 jelentése oxigénatom) előnyösen hidrogénperoxiddal vagy salétromsavval végzett oxidálás útján alakítjuk ki. A Z3 helyettesítővel jelölt híd módosítása bizonyos esetekben oxidációval vagy redukcióval végezhető. így például a Z3 helyettesítőként metiléncsoportot tartalmazó I általános képletű tioxantének Z3 helyettesítőként karbonilcsoportot tartalmazó tioxantonokká oxidálhatok úgy, hogy a metiléncsoportot tartalmazó kiindulási vegyületet valamilyen bázikus oldószerben, például piridinben (amely valamilyen, erősen bázikus hatású katalizátort, például Triton B-t tartalmaz) feloldjuk, majd az oldaton keresztül levegőt vezetünk. Alternatív módon tiantrén-5,10-oxidok I általános képletű tiantrén-5-oxidokká redukálhatok valamilyen erős savval, így például kénsawal vagy sósavval, vagy tionil-kloriddal végzett hevítés útján. A Z1 helyén tetrazolilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítható hidrogénazid vagy annak valamilyen sója, vagy salétromsav és valamely X általános képletű vegyület - ahol Y7 II általános képletű csoportot jelent, amely csoportban R3 és R4 együtt kémiai kötést alkotnak, vagy R3 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot és R4 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó tioalkil-, hidrazinovagy aminocsoportot jelent, vagy R3 hidroxilcsoportot és R4 aminocsoportot jelent, Y8 jelentése pedig Z2 fent megadott jelentésével azonos - reagáltatása útján. Ha hidrogén-azidot vagy annak valamilyen sóját alkalmazzuk, akkor olyan II általános képletű csoportot hordozó X általános képletű vegyületet használunk, ahoi R3 és R4 együtt kémiai kötést alkothatnak (nitril), R3 hidrogénatomot vagy alki!csoportot és R4 1—6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot (imidoészter), 1-6 szénatomot tartalmazó tioalkilcsoportot (imidotioészter), -NH-NH2 csoportot (amidrazon) vagy aminocsoportot (amidin) jelent, vagy R3 hidroxilcsoportot és R4 aminocsoportot (amidoxim) jelent. A reagáltatást előnyösen valamilyen poláris aprotikus 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
