172109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos szulfoxid-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 172109 6 folyékony közegben végezzük a hidrogén-azid valamilyen sóját alkalmazva. Ha salétromsavat alkalmazunk, akkor olyan II általános képletű csoportot hordozó X általános képletű vegyületet használunk, ahol R3 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot és R4 —NH—NH2 csoportot (amidrazon) jelent, vagy R3 hidrogénatomot és R4 aminocsoportot (amidin) jelent. Az így előállított I általános képletű vegyületek elkülöníthetők szabad sav vagy valamilyen tetrazolilsó formájában, továbbá ezek a vegyületek egymássá átalakíthatok ismert módon, és különösen úgy, ahogy azt az I általános képletű karbonsavakkal és ezek sóival kapcsolatban a későbbiekben ismertetjük. Az I általános képletű vegyületek előállíthatok valamely XIII általános képletű vegyület - ahol Y5 és Y6 jelentése Z1, illetve Z2 fent megadott jelentésével azonos vagy- 1—6 szénatomos alkanoilcsoportot jelent, míg Y3 szulfoxid-, karbonil- vagy metiléncsoportot, vagy oxigén- vagy kénatomot, vagy kémiai kötést jelent és Y4 jelentése kénatom vagy szulfoxidcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Y3, Y4, Y5 és Y6 helyettesítők közül legalább az egyik jelentése szulfoxidcsoporttól, Z3-tól, Z1 -tői és Z2-től eltérő, de valamilyen oxidálható atomot vagy csoportot jelent - valamilyen alkalmas oxidálószerrel végzett oxidálása útján. Az oxidálást olyan hagyományos oxidálószerekkel végezhetjük, mint a salétromsav, továbbá a hipobrómossav és a hipoklórossav sóinak vizes oldatai, amikor is az oxidálást az utóbbi esetben valamilyen bázis jelenlétében végezzük. Az oxidálást egyébként előnyösen folyékony fázisban hevítés útján foganatosítjuk. A reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy a triciklusos mag kénatomjának oxidációja minimális legyen. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a Z1 és/vagy Z2 oldalláncok, valamint a központi gyűrűben Z3 helyettesítőként levő karbonilhíd vagy szulfoxidhíd, továbbá a mindig jelenlevő szulfoxidhíd oxidativ kialakítása vagy egyidejűleg ugyanazon reaktorban végbemenő reakcióban, vagy egymást követően végezhető megfelelő oxidálószerek alkalmazásával Az előbbiekben ismertetett előállítási módszerek foganatosítása során szakember számára nyilvánvaló, hogy ha a Z1 és a Z2 helyettesítőket az előállítani kívánt vegyület teljes képződése előtt alakítjuk ki, bizonyos esetekben szükség van a Z1 és/vagy Z2 . helyettesítő védelmére a végső szintézislépésben vagy lépésekben végbemenő esetleges átalakulásuk megakadályozása céljából. Más esetekben célszerűen a Z1 és/vagy Z2 helyettesítőket utolsó szintézislépésként alakítjuk ki, ha Z1 (vagy Z' és Z2) reakcióba lépne az utolsó szintézislépésben (vagy -lépésekben). Az I általános képletű karbonsavak vagy tetrazolok gyógyászatilag elfogadható sói bármely ismert módszerrel előállíthatok, így például a megfelelő karbonsav vagy tetrazol valamilyen alkalmas Brönsted-bázissal végzett semlegesítése útján, vagy valamilyen I általános képletű sav vagy tetrazol valamilyen sójának kettős lebontása útján úgy, hogy valamilyen gyógyászatilag elfogadható kation kívánt sója képződjék. A karbonsav vagy a tetrazol vagy az elkülönített sav vagy tetrazol lehet, vagy oldatban vagy valamely, a fenti módszerek valamelyikével kapott reakcióelegyben. Alkalmazható Brönsted-bázisok a szerves bázisok, így például az etanol-amin, valamint az ammonium-, alkálifém- és alkáliföldfém-kationokat tartalmazó bázisok. Az I általános képletű sók a reakcióelegyből bármely olyan ismert módszerrel elkülöníthetők, amely alkalmas sók elkülönítésére azok poláris közeggel alkotott oldatából. Célszerűen az I általános képletű sókat még gyógyászati készítményekké való feldolgozásuk előtt tisztítjuk valamilyen ismert módszerrel. Az I általános képletű vegyületek emlősök allergikus jellegű megbetedéseinek, így például asztmának és más allergikus mellkasi tüneteknek, szénanáthának (allergikus rhinitis), kötőhártyagyulladásnak, csalánkiütésnek és ekcémának kezelésére vagy megelőzésére hasznosíthatók. Közelebbről felhasználhatók reagin kiváltott, I típusú túlérzékenységi asztma („extrinsic” asztma) és az úgynevezett „intrinsic asztma” kezelésére, az utóbbi típusú asztmánál külső antigénnel szemben nincs érzékenység. Az I általános képletű vegyületnek a megelőzés vagy kezelés céljára szolgáló dózisnagysága természetesen a kezelni kívánt allergikus tünet súlyosságától, az adott I általános képletű vegyülettől és a vegyület beadási módjától függ. Általában a dózis 2 (ig és 100 mg között van az emlős testsúlyának egy kilogrammjára vonatkoztatva. A fentiekben ismertetett allergikus tünetek, így például allergikus asztma esetében alkalmas dózis egy 20 (ig és 0,5 mg, például 0,1 mg és 0,5 mg közötti dózis valamely I általános képletű vegyületből a kezelt beteg testsúlyának egy kilogrammjára vonatkoztatva, ha a beadás a korábbiakban ismertetett módon tüdőn át történik. Abban az esetben, amikor valamelyik készítményt intravénásán adjuk be, a célszerű dózis 0,2 mg és 10 mg (előnyösen 1 mg és 5 mg) között van valamely 1 általános képletű vegyületből a kezelt beteg testsúlyának egy kilogrammjára vonatkoztatva, és ha valamilyen, orálisan beadható készítményt alkalmazunk, a dózis célszerűen 1 mg és 50 mg, előnyösen 10 mg és 40 mg között van valamely I általános képletű vegyületből a kezelt beteg testsúlyának egy kilogrammjára vonatkoztatva. Abban az esetben, ha valamelyik készítményt az orr és a szem kezelésére, például szénanátha kezelésére alkalmazzuk, a dózis betegenként célszerűen 0,5 mg és 25 mg között van valamely I általános képletű vegyületből. Az I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények hatóanyagként valamely I általános képletű vegyületet, továbbá adott esetben valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot és valamilyen más gyógyszergyártási segédanyag(ok)at tartalmaznak. A gyógyászati készítmények lehetnek orálisan, rektálisan tüdőn át, orron át, vagy parenterálisan (így szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán) beadható készítmények, valamint szem-, bőr- és helyi kezelésre 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
