172106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-difenil-4-n-butil-3,5-dioxopirazolidin előállítására
3 172106 4 hosszadalmasak, bonyolultak és a kitermelés ala csony, ezért költségesek. A leggyakrabban - üzemi körülmények között is - alkalmazott eljárás a malonészter alkilezése butilmalonészterré és ennek kondenzációja hidrazobenzollal közvetlenül fenilbutazonná, a legegyszerűbb eljárás ugyan, de számos hátránnyal rendelkezik. A hátrányok közös kiindulási forrása az alkoholos (etanolos, butanolos) közeg alkalmazása. Az alkoholos közeg a felelős a monoszubsztituált termék előállítása mellett keletkező, jelentős mértékű (7-13%), diszubsztituált malonészter származékért. A dialkilezett komponenst a mono-származéktól szigorúan el kell választani, mert a hidrazobenzollal ugyancsak képes kondenzálódni, a keletkezett vegyület azonban farmakológiailag teljesen hatástalan. Az n-butilmalonészter nátrium-etilátos szintézise esetében (Houben-Weyl: 8. 602, 1952.) jelentős, 7-13% mennyiségű dibutil-származék keletkezik, ezt a terméket nem lehet közvetlenül tovább feldolgozni, hanem előbb desztillációval tisztítani kell. Az alkoholos közeg alkalmazásának másik nagy hátránya, hogy atmoszférikus forráspontja alatta marad a kondenzáció hőmérséklet-optimumának. Emiatt ezeknél az ún. „egyenes célú” eljárásoknál a kondenzációt túlnyomás alatt kell végrehajtani. A túlnyomás biztosításához bonyolultabb nyomásálló készülék alkalmazandó, ami a beruházási költségeket emeli, továbbá jelentős az üzemeltetés balesetveszélye. A kondenzáció hatásfokának növeléséhez az oldószerként alkalmazott alkoholt le kell desztillálni, sőt a maradékot „szárazra” kell párolni. A szárazra párolásnál mindig egyenetlen hőmérsékleteloszlás lép fel, helyenkénti jelentős túlmelegedéssel, pl. a hőátadó fal környezetében. A túlmelegedés viszont kedvez a hőérzékeny komponensek (pl. hidrazobenzol) kátrányosodásának. Ez egyrészt csökkenti a kitermelést, másrészt az elkátrányosodott termékek elválasztása többszöri extrakció alkalmazását igényli, ami a gyártási idő elhúzódása mellett a kitermelés további csökkenését eredményezi. Az egyéb hordozó oldószereket (pl. ásványolaj, xilol, abszolút éter, vagy polietilénglikol) alkalmazó eljárások nem vezetnek közvetlenül a kívánt végtermékhez. Ezeknél az n-butil oldalláncot vagy külön kell képezni, vagy - a telítetlen oldallánchoz vezető eljárásoknál - utólag katalitikusán hidrogénezni kell a nyert termékeket a megkívánt fenilbutazon előállítása céljából. Megállapítottuk, hogy az eddigi, közvetlenül fenilbutazonhoz vezető - malonészterből ill. n-butílmalonészterből kiinduló - eljárásoknál, ahol a nátrium-alkoholát (etil-, ill. butil-alkoholát) a nukleofil ágens, az oldhatósági szempontok miatt feleslegben van az alkohol. Reakciókinetikai elemzésekből kiderült, hogy a malonészter alkilezése esetén az enol-nátrium képződése egyensúlyhoz vezető reakció, amelynek teljes mértékű lefutását az alkoholfelesleg nem teszi lehetővé. Továbbá figyelembe véve, hogy az enol-nátrium képződés és az ezt követő alkilhalogenides szubsztitúció nem azonos reakciósebességgel játszódik le, egymás után és részben egymás mellett lefolyó reakciók esete áll fenn. Ezek miatt az alapvető körülmények miatt a monoalkilezett főtermék mellett értéktelen és a kitermelés szempontjából káros dialkilezett malonészter is keletkezik. A dialkilezett komponenstől a monoszármazékot - az alkohol ledesztillálása után - vákuumfrakcionálással lehet csak elválasztani. Az n-butilmalonészter hidrazobenzolos kondenzációját a jelenleg ismert eljárások esetében ugyancsak alkoholos közegben - alkáli-alkoholátok segítségével - végzik. Egyensúlyi szempontból itt az alkoholos közeg kimondottan hátrányos, ugyanis a kondenzáció melléktermékeként etilalkohol képződik, ami a kémiai reakció egyensúlyát a kívánt céllal ellenkező irányban befolyásolja. Együttesen vizsgálva a dialkil-vegyület képződését, a fenilbutazon keletkezését és beleértve a vákuumfrakcionálásból származó veszteségeket, a kitermelés malonészterre vonatkoztatva 55%-os. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amellyel a fenilbutazon ipari minőségű alapanyagok felhasználásával egyszerű technológiával, egyetlen alkilező készülékben, légköri nyomáson és rövid reakció idővel, tehát lényegesen alacsonyabb önköltséggel, az eddigieknél lényegesen jobb kitermeléssel állítható elő. Találmányunk azon a felismerésen alapul, hogy az n-butilmalonészternek a malonészter alkilezésével való előállítása a malonészternek xilol vagy benzin oldószerben kis mennyiségű etanol jelenlétében fémnátrium-diszperzióval való reagáltatásával, majd butilbromid hozzáadásával gyakorlatilag melléktermék keletkezése nélkül megy végbe, a termék közvetlenül tovább feldolgozható és 100%-os reakció-lefutás érhető el. A butilmalonészter kondenzáltatását hidrazobenzollal sztöchiometrikus mólarányban xilol vagy benzin oldószerben, fémnátrium diszperzió jelenlétében 110-140 C° közötti hőmérsékleten és légköri nyomáson, mintegy 3-4 órás forralással végezve, a fenilbutazon 75-80%-os kitermeléssel állítható elő. A reakcióelegyben a nátriumot az alapanyagok mennyiségéhez képest legalább sztöchiometrikus mólarányban alkalmazzuk. A nátriumra közömbös apoláros oldószerben diszpergált fémnátriummal végzett alkilezés és kondenzáció ugyanis nem vezet egyensúlyi állapothoz és a reagensek 1 : 1 mólaránynak megfelelő beadagolása esetén 100%-os reakció lefutás érhető el. A malonészter alkilezési reakcióiban abszolút xilolt alkalmazva, a nátrium-enolát pillanatreakcióként képződik, a keletkező hidrogén kipezseg a hatófázisból és a reakció maradéktalanul végbemegy. Megállapítottuk, hogy míg az n-butilmalonészter-nátrium-enolát a xilolban korlátlanul oldódik, malonészter esetén az enol-nátrium .kiesik” a ható fázisból. Ezért, míg az n-butilmalonészterből történő kiindulás esetén a kondenzáció minden további beavatkozás nélkül elvégezhető, addig a malonészter-enol-nátriumot etanollal lehet homogén fázisba vinni. 5 10 15 20 25 '30 35 40 45 50 55 60 65 2
