172106. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2-difenil-4-n-butil-3,5-dioxopirazolidin előállítására
5 172106 6 A malonészter-nátrium-enolát butil-bromiddal 80-90 C°-on végzett keveréssel n-butilmalonészterré alakul, 1%-nál kevesebb dibutilmalonészter keletkezése közben. Ez a mennyiség a későbbi kondenzációt nem zavarja, tehát anélkül, hogy akár oldószermentesítést, vagy desztillációt alkalmaznánk, a hordozó oldószerével, a xilollal együtt kondenzációra alkalmas. A melléktermékként keletkező nátriumbromid jól szűrhető és az oldattól könnyen elválasztható. Miután a nátriumbromid a xilolban gyakorlatilag oldhatatlan, így veszteségmentesen kinyerhető, abszolút xilolos mosás és szárítás után közvetlenül brómozásra felhasználható. A xilolos, n-butilmalonészteres oldathoz ismét nátrium-diszperziót adva, ugyancsak pillanatszerűen keletkezik az n-butilmalonészter-nátrium-enolát, amely a hidrazobenzollal 130—135 C°-on atmoszférikus körülmények között forralva, a kívánt fenilbutazon-enol-nátriumsóhoz vezet. A kondenzációs reakció teljes - és nem egyensúlyi - lefutását egyrészt az enol-nátrium kiválása, másrészt az etanol melléktermék kidesztillálása biztosítja. Kimértük a kondenzáció lefutásához legkedvezőbb hőmérsékletet és úgy találtuk, hogy az a xilol forráspontjának közelébe esik. A kondenzáció a hordozó oldószer miatt közel állandó hőmérsékleten megy végbe, nincsenek káros túlmelegedések és ebből következő kátrányosodás. A fenilbutazon kitermelés a kiinduló malonészterre vonatkoztatva 70% körüli, kb. 4 órás reakció idő alkalmazása mellett. Ez a reakció idő kb. 1/10-e a jelenleg alkalmazott, alkohol-nátriumalkoholát alapú kondenzációknak. A találmány szerinti eljárás lényege tehát, hogy egyetlen alkilező készülékben a malonsav-dietilésztert xilol vagy benzin oldószerben, kis mennyiségű etilalkohol jelenlétében fémnátrium-diszperzióval reagáltatjuk. A keletkező mononátrium-malonészterhez n-butilbromidot adunk, az oldatot 80-90 C° hőmérsékletre felmelegítjük és a keletkező nátriumbromidot az n-butilmalonészter tartalmú oldatból kiszűijük. A szűrletet az alkilező készülékbe visszavezetjük és ebbe sztöchiometrikus mennyiségben hidrazobenzolt és fémnátrium diszperziót adunk. Az elegyet 110-140 C° hőmérsékleten légköri nyomáson forraljuk, miközben csapadék alakjában kiválik a pirazolidin-enol-nátriumsó, amelyet vízzel kioldunk. Végül a vizes fázist az alkilező készülékből elkülönítjük. A vizes fázisból a pirazolidint sósavval kicsapatjuk, szüljük, mossuk és szárítjuk. Fémnátrium diszperzió gyanánt a nátriumnak 30-50 s%-os toluolos szuszpenzióját alkalmazzuk. A xilol vagy benzin tartalmú oldószeres fázist a folyamatba visszavezetjük és ismételten felhasználjuk. A találmány szerinti eljárás egy példaképpeni foganatosítási módját a’ következőkben ismertetjük: 1 mól nátriumot tartalmazó 30 S% töménységű toluolos fémnátrium szuszpenziót 250 g xilollal keverünk és ehhez nitrogén atmoszférában 100 g abszolút etilalkoholt csepegtetünk, majd a reakciótermékhez 1 mól malonésztert csepegtetünk keverés közben. A reakció lejátszódása után nyert homogén oldathoz 1 mól n-butilbromidot adunk és az átlátszó, tiszta oldatot 80-90 C° közötti hőfokon 3,5 órán át forraljuk. Eközben a nátriumbromid kiválik és lehűlés után fehér por alakjában kiszűrhető. Az n-butilmalonészter xilolos oldatát tartalmazó szűrlethez nitrogén atmoszférában és az óvórendszabályok betartásával, keverés közben, lassan hozzáöntünk annyi fémnátrium-szuszpenziót, amennyi 0,9 mól nátriumot tartalmaz. A reakcióelegyhez hozzaádunk 0,9 mól hidrazobenzolt, majd xilollal 700g-ra egészítjük ki és keverés közben mintegy 4 órán át forraljuk. Forralás közben a hőmérséklet kb. 115 és 135C° között ingadozik. Lehűtés után a keletkezett pirazolidin-enol-nátriumsót a folyékony szerves fázis mellől desztillált vízzel kimossuk, híg sósavval 4-nél kisebb pH értékre savanyítjuk és a fenilbutazon csapadékot kiszűijük. Végül a csapadékot desztillált vízzel kloridmentesre mossuk és 60 C°-on vákuum alatt súlyállandóságig szárítjuk. A termék átkristályosítás után pelyhes kristályokból álló szagtalan fehér por, amely a Ph.Hg. VI. előírásainak megfelelő minőségű. A találmány szerinti eljárás előnyei az eddig ismert eljárásokhoz képest a következőkben foglalhatók össze:- A többlépéses kémiai reakció közös hatófázisban, egyetlen szokványos vegyipari alkilező készülékben végrehajtható.- A készülék és a hozzá csatlakozó részek nem nyomásálló kivitelűek.- A keletkező közbenső termékeket nem kell a hatófázisból kiválasztani, nincs szükség kapcsolódó elválasztó-készülékekre, a készülékek közbenső tisztítása felesleges.- Az alkilezés teljes mértékben végbe megy, káros melléktermékek keletkezése nélkül.- Az értékes nátriumbromid veszteség nélkül tiszta állapotban keletkezik.- A kondenzációnál nem kell külön nátrium-alkoholátot készíteni, nem kell teljesen oldószermentesíteni, nem kell szárazra párolni, nem keletkezik kátrány, a reakcióidő rövid, a kitermelés magasabb és a tisztítás és kinyerés egyszerűbb.- A nyers termék etanolból való egyszerű átkristályosítással gyógyszerkönyvi minőségű terméket szolgáltat. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás l,2-difenil-4-n-butil-3,5-dioxopirazolidin előállítására malonsav-dietilészter és n-butilbromid reagáltatásával előállított n-butilmalonésztemek hidrazobenzollal való kondenzáltatásával, azzal jellemezve, hogy egyetlen alkilező készülékben a malonsav-dietilésztert xilol vagy benzin oldószerben, kis mennyiségű etilalkohol jelenlétében fémnátrium-diszperzióval reagáltatjuk, a keletkező mononátrium-malonészterhez ismert módon n-butilbromidot adunk, az oldatot ismert módon 80-90 C° hőmérsékletre felmelegítjük, a keletkező nátriumbromidot az n-butilmalonészter tartalmú oldatból ismert módon kiszűijük, a szűrletet az alkilező készülékbe visszavezetjük és ebbe ismert módon 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
