172100. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bifeniloxi-származékok előállítására
3 172100 4 pontján végezzük. A reakciót olvadékban is végrehajthatjuk. b) Egy IV általános képletű diazóniumsót - ebben a képletben R/, A és n a fenti jelentésűek, és Y egy szervetlen sav anionját, előnyösen kloridaniont jelent — egy V általános képletű fenoxiszármazékkal— ebben a képletben R2 és R3 a fenti jelentésűek — reagáltatunk. A reakciót előnyösen a megfelelő anilinből és nátriumnitritből in situ sav, például sósav, jelenlétében előállított diazóniumsóval oldószerben, például vízben, víz és metanol elegyében vagy víz és dioxán elegyében célszerűen 0 és 50 C° között, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük. Ha olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R3 észtercsoportot jelent, akkor ezt hidrolízissel a megfelelő karboxilvegyületté vagy komplex fémhidriddel redukálva a megfelelő hidroximetil-vegyületté alakíthatjuk. Az utólagos hidrolízist célszerűen oldószerben, például víz és dioxán, víz és etanol vagy víz és metiletilketon elegyében előnyösen bázis, például nátriumhidroxid vágy káliumhidroxid jelenlétében az alkalmazott oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük, és az utólagos redukciót oldószerben, például éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban koplex fémhidriddel, például lítiumalumíniumhidriddel 20 és 60 C° között hajtjuk végre. A kapott I általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében R3 karboxilcsoportot jelent, szervetlen vagy szerves bázisokkal fiziológiailag elviselhető sóikká alakíthatjuk. Bázisként például nátriumhidroxidot, káliumhidroxidot vagy ciklohexilamint használhatunk. A kiindulási anyagként használt II általános képletű vegyületek szintén újak, és a következő módon állíthatók elő: Egy VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben n a fenti jelentésű — egy VII általános képletű vegyülettel -ebben a képletben Rí a fenti jelentésű, és Z hidroxilcsoportot vagy halogénatomot jelent — reagáltatunk, vagy egy VIII általános képletű vegyületet — ebben a képletben n a fenti jelentésű — vagy halogenidjét vagy anhidridjét egy megfelelő RiNH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk. A reakciót célszerűen oldószerben, például dioxánban, víz és dioxán elegyében, adott esetben bázis, például káliumkarbonát, nátriumhidroxid, trietilamin vagy piridin jelenlétében és adott esetben savaktiválószer, például ciklohexilkarbodiimid vagy tionilkorid jelenlétében 0 és 100 C° között végezzük. A kiindulási anyagként használt VI általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő: a1 ) Egy IX általános képletű vegyületről - ebben a képletben n a fenti jelentésű és R4 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - az étercsoportot lehasítjuk, majd elszappanosítjuk. A reakciót előnyösen éterhasításra és hidrolízisre alkalmas szerben, például hidrogénbromidban vagy hidrogénbromid és jégecet keverékében magasabb hőmérsékleten, például az alkalmazott keverék 5 forráspontján végezzük. b1 ) Egy X általános képletű vegyületet — ebben a képletben n a fenti jelentésű, és Rs hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - redukálunk, majd adott esetben az 10 étercsoportot lehasítjuk. A redukciót előnyösen oldószerben, például metanolban vagy metanol és ammónia elegyében naszcens vagy katalitikusan gerjesztett hidrogénnel, például hidrogénnel Raney-nikkel jelenlétében 15 50 att nyomáson és szobahőmérsékleten végezzük. Az étercsoport adott esetben történő lehasítását célszerűen hidrogénbromid és jégecet keverékével forrásponton végezzük. 20 A III általános képletű kiindulási vegyületek az irodalomból ismertek vagy megfelelő vegyületekből halogénezéssel állíthatók elő. A kiindulási anyagként használt IV általános képletű vegyületeket a megfelelő anilinből nátrium-25 nitrittel végzett diazotálással, és az V általános képletű vegyületek fenolból és egy III általános képletű vegyületből bázis jelenlétében állíthatjuk elő. Az I általános képletű új vegyületeknek és 30 sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, elsősorban a koleszterin- és trigliceridszintet csökkentik, és ebben a tekintetben felülmúlják a 2 149 070 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban, a 860 303 és 35 1 121 722 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban ismertetett vegyületeket. Például a következő vegyületek lipidszintet csökkentő hatását vizsgáltuk meg közelebbről. 40 A = 2-metil-2-/4-[2-(2-metoxi-5-klór-benzamido)-etü]-bifenil-4'-oxi/-propionsav-etilészter, B = 2-metil-2-/4-[2-(2-metoxi-5-klór-45 -benzamido)-etil]-bifenil-4'-oxi/-propionsav C = 2-metil-2-/4-[2-(2-metoxi-benzamido)-etil]-bifenil-4'-oxi/-propionsav-etilészter és 50 D= 2-metil-2-/4-[2-(2-metoxi-benzamido)-etil]-bifenil-4'-oxi/-propionsav, és összehasonlításul E = 2-(4-klórfenoxi)-2-metil-propionsav-etilészter, 55 F= 2-[4<4-klórfenil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-metilészter és G = 2-metil-2-/4-[2<2-metoxi-5-klór-benzamido)-etil]-fenoxi/-propionsav-etilészter. 1. Lipidszintet csökkentő hatás A vizsgált vegyületeket 250-300 g-os, normál 65 zsírzatú hím patkányoknak 2 ízben 20 órás 2
